Главная » Каталог лекарств

Віреад® таблетки вкриті плівковою оболонкою по 300 мг. №30

Склад

діюча речовина: тенофовіру дизопроксилу фумарат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, що еквівалентно 245 мг тенофовіру дизопроксилу;

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований; натрію кроскармелоза; лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; магнію стеарат; Opadry II White 32K18425 (лактоза, моногідрат; гіпромелоза 2910; титану діоксид (Е 171); триацетин).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, мигдалеподібної форми, з тисненням «GILEAD» та «4331» з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази.

Код АТХ J05A F07.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Тенофовіру дизопроксилу фумарат – це фумаратна сіль пропрепарату тенофовіру дизопроксилу. Тенофовіру дизопроксил всмоктується та перетворюється на активну речовину тенофовір, що є аналогом нуклеозид монофосфату (нуклеотид). Потім тенофовір перетворюється на активний метаболіт, тенофовіру дифосфат, що є обов’язковим закінченням ланцюжка, за допомогою конструктивно експресованих клітинних ферментів. Тенофовіру дифосфат має внутрішньоклітинний період напіввиведення 10 годин в активованому стані та 50 годин в стані спокою в мононуклеарних клітинах периферійної крові (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs). Тенофовіру дифосфат інгібує ВІЛ-1 зворотну транскриптазу та HBV полімеразу шляхом конкуренції прямого зв’язування з природним субстратом деоксирибонуклеотиду та обривом ДНК-ланцюжка після приєднання до ДНК. Тенофовіру дифосфат є слабким інгібітором клітинних полімераз α, β та γ. В аналізах in vitro тенофовір за концентрацій до 300 мкмоль/л також не впливав на синтез мітохондріальної ДНК або утворення молочної кислоти.

Дані, що стосуються вірусу ВІЛ.

Противірусна активність відносно ВІЛ in vitro. Концентрація тенофовіру, необхідна для 50% інгібування (EC50) лабораторного штаму дикого типу ВІЛ-1IIIB, становить 1–6 мкмоль/л в лініях лімфоїдних клітин та 1,1 мкмоль/л проти основного ВІЛ-1 підтипу B ізолятів в PBMCs. Тенофовір також є активним проти ВІЛ-1 підтипів A, C, D, E, F, G та O та проти ВІЛBaL в основних моноцитах/макрофагах. Тенофовір проявляє активність in vitro проти ВІЛ-2 з EC50 4,9 мкмоль/л в клітинах MT-4.

Резистентність. Штами ВІЛ-1 зі зменшеною сприйнятливістю до тенофовіру та мутація K65R в зворотній транскриптазі були відібрані in vitro та у деяких пацієнтів. Слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам, яких вже лікували антиретровірусними препаратами, зі штамами, що мають мутацію K65R (див. розділ «Особливості застосування»). Крім того, дія тенофовіру на заміщення K70E у ВІЛ-1 зворотній транскриптазі призводить до низького рівня зниженої чутливості до тенофовіру.

В клінічних дослідженнях у пацієнтів, які вже лікувалися, оцінювали анти-ВІЛ активність тенофовіру дизопроксилу (фумарату) в дозі 245 мг проти штамів ВІЛ-1 з резистентністю до нуклеозидних інгібіторів. Отримані результати вказують на те, що пацієнти, у яких ВІЛ пройшов 3 або більше мутацій, пов’язаних з тимідин-аналогом (thymidine?analogue associated mutations – TAMs), що включали або M41L, або L210W мутацію зворотної транскриптази, показували зменшену реакцію на лікування за допомогою тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату) в дозі 245 мг.

Дані, що стосуються вірусу гепатиту B (HBV).

Противірусна активність відносно HBV in vitro. Антивірусна активність in vitro тенофовіру проти HBV оцінювалась в клітинній лінії HepG2 2.2.15. Показники EC50 для тенофовіру були у межах від 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а показники CC50 (50% концентрація цитотоксичності) > 100 мкмоль/л.

Резистентність. Не було ідентифіковано ніяких мутацій HBV, пов’язаних з резистентністю до тенофовіру дизопроксилу фумарату. У клітинних аналізах штами HBV, які зумовлюють мутації rtV173L, rtL180M і rtM204I/V і пов’язані з резистентністю до ламівудину та телбівудину, показали чутливість до тенофовіру, яка змінювалась кратно 0,7–3,4 у порівнянні з чутливістю «дикого» вірусу. Штами HBV, які зумовлюють мутації rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V і rtM250V, пов’язані з резистентністю до ентекавіру, показали чутливість до тенофовіру, яка змінювалась кратно 0,6–6,9 у порівнянні з чутливістю «дикого» вірусу. Штами HBV, які зумовлюють пов’язані з резистентністю до адефовіру мутації rtA181V і rtN236T, показали чутливість до тенофовіру, яка змінювалась кратно 2,9–10 у порівнянні з чутливістю «дикого» вірусу. Віруси, що мають мутацію rtA181T, залишались чутливими до тенофовіру з показниками EC50, кратними 1,5, у порівнянні з чутливістю «дикого» вірусу.

Ефективність тенофовіру дизопроксилу при компенсації і декомпенсації захворювання продемонстровано на вірусологічних, біохімічних і серологічних реакціях у дорослих пацієнтів з HBeAg-позитивним та HBeAg-негативним хронічним гепатитом B. До пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксил, увійшли ті, хто не проходив попереднього лікування, пацієнти, які отримали терапію ламівудином, адефовіром, дипівоксилом, а також пацієнти з вихідними мутаціями резистентності до ламівудину і/або адефовіру дипівоксилу. Ефективність також було продемонстровано на основі гістологічних реакцій у компенсованих пацієнтів.

У дослідженні (GS-US-174-0144) 89 HBeAg-негативних і -позитивних пацієнтів віком від 2 до < 12 років з хронічним гепатитом В отримували 6,5 мг/кг тенофовіру дизопроксилу, максимальна доза – 245 мг (n = 60), або плацебо (n = 29) один раз на добу протягом 48 тижнів. Суб’єкти, які раніше не отримували тенофовіру дизопроксил, мали ДНК HBV > 105 копій/мл (~ 4,2 log10 МО/мл) та АЛТ > 1,5 × верхньої межі норми (ВМН) під час скринінгу. На 48 тижні 77 % (46 з 60) пацієнтів у групі лікування тенофовіру дизопроксилом і 7 % (2 з 29) пацієнтів у групі плацебо мали ДНК HBV < 400 копій/мл (69 МО/мл). У 66 % (38 з 58) пацієнтів у групі тенофовіру дизопроксилу нормалізувався показник АЛТ на 48 тижні порівняно з 15 % (4 з 27) у групі плацебо. Двадцять п’ять відсотків (14 з 56) пацієнтів у групі тенофовіру дизопроксилу та 24 % (7 з 29) пацієнтів у групі плацебо досягли сероконверсії HBeAg на 48 тижні.

Відповідь на лікування тенофовіру дизопроксилом була порівнянною у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, і пацієнтів, які отримували лікування: 76 % (38/50) і 80 % (8/10) пацієнтів відповідно.

Відповідь на лікування тенофовіру дизопроксилом також була подібною у пацієнтів, які були HBeAg-негативними, та у тих, хто був HBeAg-позитивним на початковому етапі: 77 % (43/56) HBeAg-позитивних і 75,0 % (3/4) HBeAg-негативних пацієнтів досягли ДНК HBV < 400 копій/мл (69 МО/мл) на 48-му тижні. Загалом реакція на лікування тенофовіру дизопроксилом була подібною для генотипів A, B, C і E [75–100 % суб’єктів досягли ДНК HBV < 400 копій/мл (69 МО/мл) на 48 тижні] з нижчим рівнем відповіді у особи з інфекцією генотипу D (55 %).

Після принаймні 48 тижнів сліпого рандомізованого лікування кожен суб’єкт міг перейти на відкрите лікування тенофовіру дизопроксилом до 192 тижня. Після 48 тижня вірусологічне пригнічення підтримувалося для тих, хто отримував тенофовіру дизопроксил під час сліпого та відкритого періодів випробування (група TDF-TDF): 83,3 % (50/60) суб’єктів у групі TDF-TDF мали ДНК HBV < 400 копій/мл (69 МО/мл) на 192 тижні. Серед суб’єктів, які в першому періоді отримували плацебо, частка суб’єктів з ДНК HBV < 400 копій/мл різко зросла після лікування тенофовіру дизопроксилом (група PLB-TDF): 62,1 % (18/29) суб’єктів у групі PLB-TDF мали ДНК HBV < 400 копій/мл на 192 тижні. Частка суб’єктів з нормалізацією показника АЛТ на 192 тижні в групах TDF-TDF і PLB-TDF становила 79,3 % і 59,3 % відповідно. Подібні відсотки суб’єктів у групах TDF-TDF і PLB-TDF (33,9 % і 34,5 % відповідно) мали сероконверсію HBeAg протягом 192 тижня. Жоден суб’єкт із обох груп лікування не відчував сероконверсії HBsAg на 192 тижні. Показники відповіді на лікування тенофовіру дизопроксилом на 192 тижні підтримували для всіх генотипів A, B і C (80–100 %) у групі TDF-TDF. На 192 тижні все ще спостерігається нижчий рівень відповіді у суб’єктів із інфекцією генотипу D (77 %), але з покращенням порівняно з результатами на 48 тижні (55 %).

Фармакокінетика.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат – це розчинний у воді ефір пропрепарату, який швидко перетворюється in vivo на тенофовір та формальдегід.

Тенофовір перетворюється внутрішньоклітинно на тенофовіру монофосфат та на активний компонент – тенофовіру дифосфат.

Всмоктування

Після перорального введення ВІЛ-інфікованим пацієнтам тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктується та перетворюється на тенофовір. Після багаторазового застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з їжею у ВІЛ-інфікованих пацієнтів середні (коефіцієнт варіації, % [CV, %]) значення Cmax, AUC0 та Cmin тенофовіру становили 326 (36,6%) нг/мл, 3 324 (41,2%) нг·год/мл та 64,4 (39,4%) нг/мл відповідно. Максимальна концентрація тенофовіру спостерігається в сироватці крові в межах 1 години після застосування натще та в межах 2 годин, якщо його приймати з їжею. При пероральному прийомі тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтами натще біодоступність становила приблизно 25%. Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з багатою на жири їжею підвищувало пероральну біодоступність, при цьому значення AUC тенофовіру збільшувалося приблизно на 40%, а Cmax – приблизно на 14%. Після першої дози тенофовіру дизопроксилу фумарату, отриманої після багатої на жири їжі, медіанне значення Cmax в сироватці становило від 213 до 375 нг/мл. Проте прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату з легкою їжею не мав істотного впливу на фармакокінетику тенофовіру.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення сталий об’єм розподілу тенофовіру становив приблизно 800 мл/кг. Після перорального прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату тенофовір розподіляється до багатьох тканин, при цьому найбільші концентрації спостерігаються в нирках, печінці та у вмісті кишечнику (доклінічні дослідження). Зв’язування in vitro тенофовіру з білком плазми або сироватки крові становило менше 0,7 та 7,2% відповідно в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Біотрансформація

Дослідження in vitro показали, що ані тенофовіру дизопроксилу фумарат, ані тенофовір не є субстратами ферментів CYP450. Більш того, при значно вищих (приблизно у 300 разів) концентраціях, ніж ті, що спостерігаються in vivo, тенофовір не інгібував метаболізм препарату in vitro, що опосередковувався будь-якими основними ізоформами CYP450 людини, що беруть участь в біотрансформації препарату (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 або CYP1A1/2). Тенофовіру дизопроксилу фумарат в концентрації 100 мкмоль/л не впливав на будь-які ізоформи CYP450, за винятком CYP1A1/2, де спостерігалося незначне (6%), але статистично значуще зменшення метаболізму субстрату CYP1A1/2. З огляду на ці дані, клінічно значущі взаємодії за участю тенофовіру дизопроксилу фумарату та лікарських препаратів, що метаболізуються CYP450 малоймовірні.

Виведення

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70–80% дози виводиться в незміненому вигляді із сечею. Загальний кліренс становить приблизно 230 мл/год/кг (приблизно 300 мл/хв); нирковий кліренс – приблизно 160 мл/год/кг (близько 210 мл/хв), що перевищує швидкість гломерулярної фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального прийому остаточний період напіввиведення тенофовіру становить від 12 до 18 годин.

Дослідженнями було встановлено, що шляхом активної тубулярної секреції тенофовіру є вхідний тік до проксимальної канальцевої клітини за допомогою транспортерів органічного іону людини (hOAT) 1 та 3 і вихідний тік до сечі за допомогою резистентного до багатьох препаратів білка 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Лінійність/нелінійність

Показники фармакокінетики тенофовіру не залежали від дози тенофовіру дизопроксилу фумарату в діапазоні від 75 до 600 мг та не зазнавали впливу повторного введення при будь-якому рівні дози.

Вік

Фармакокінетичні дослідження за участю пацієнтів літнього віку (понад 65 років) не проводилися.

Стать

Обмежені дані з фармакокінетики тенофовіру у жінок вказують на те, що фактор статі не має значного впливу.

Етнічна належність

Фармакокінетика у різних етнічних групах спеціально не досліджувалася.

Застосування дітям (віком від 12 до < 18)

ВІЛ-1. Стаціонарні фармакокінетичні показники тенофовіру оцінювались у 8 ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 12 до < 18 років з масою тіла ≥ 35 кг. Середній показник (± СВ) Cmax становив 0,38±0,13 мкг/мл, AUCtau – 3,39±1,22 мкг·год/мл. Експозиція тенофовіру у пацієнтів віком від 12 до < 18 років, що отримували щоденно 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату), була подібною до експозиції у дорослих пацієнтів, які отримували щоденно 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату)

Хронічний гепатит B. Вплив тенофовіру в стабільному стані на HBV-інфікованих пацієнтів (віком від 12 до < 18 років), які отримували одну пероральну дозу тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату), був подібний до такого у дорослих, які отримали одну пероральну дозу тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату).

За участю дітей віком до 12 років та дітей з порушенням функції нирок фармакологічні дослідження застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату в лікарській формі таблеток не проводилися.

Ниркові порушення

Параметри фармакокінетики тенофовіру визначалися після застосування разової дози 245 мг тенофовіру дизопроксилу 40 неінфікованим ВІЛ та HBV пацієнтам з нирковими порушенням різного ступеня, що визначалися відповідно до вихідного значення кліренсу креатиніну (нормальна функція нирок – CrCl > 80 мл/хв; легкі порушення – CrCl 50–79 мл/хв; помірні –CrCl 30–49 мл/хв та тяжкі – CrCl 10–29 мл/хв). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (CrCl > 80 мл/хв) середня експозиція (% CV) тенофовіру збільшилася з 2 185 (12%) нг·год/мл до відповідно 3 064 (30%) нг·год/мл, 6 009 (42%) нг·год/мл та 15 985 (45%) нг·год/мл у пацієнтів з легкими, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок. Очікується, що збільшення інтервалу між введенням препарату призведе до більш високих пікових концентрацій в плазмі крові та менших рівнів Cmin у пацієнтів з нирковими порушеннями порівняно з пацієнтами, що мають нормальну функцію нирок. Клінічне значення цього невідоме.

У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (ESRD) (CrCl < 10 мл/хв), які потребували гемодіалізу, концентрації тенофовіру між діалізами значно збільшувалися протягом 48 годин, досягаючи середнього значення Cmax 1 032 нг/мл та середнього значення AUC0?48h 42 857 нг·год/мл.

Рекомендовано, щоб інтервал між введеннями тенофовіру дизопроксилу в дозі 245 мг (у вигляді фумарату) був змінений у дорослих пацієнтів із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв і у пацієнтів, які вже мають ESRD та потребують діалізу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика тенофовіру у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (кліренс креатиніну < 10 мл/хв), та у пацієнтів з ESRD, стан яких контролюється шляхом перитонеального або іншими формами діалізу, не досліджувалася.

Фармакокінетика тенофовіру у педіатричних пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалась. Немає даних щодо рекомендацій з дозування (див. «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Печінкові порушення

Разову дозу тенофовіру дизопроксилу 245 мг призначали неінфікованим ВІЛ та HBV дорослим пацієнтам з різними ступенями печінкових порушень, що визначалися відповідно до класифікації Child?Pugh?Turcotte. Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у пацієнтів з порушеннями печінки, що вказувало на те, що потреби у коригуванні дози немає. Середні (% CV) значення Cmax та AUC0-∞ тенофовіру становили 223 (34,8%) нг/мл та 2 050 (50,8%) нг·год/мл відповідно у осіб без печінкових порушень, 289 (46,0%) нг/мл та 2 310 (43,5%) нг·год/мл у осіб з помірними порушеннями функції печінки та 305 (24,8%) нг/мл та 2 740 (44,0%) нг·год/мл у осіб з тяжкими печінковими порушеннями.

Внутрішньоклітинна фармакокінетика

У мононуклеарних клітинах периферійної крові людини, що не відтворюються, період напіввиведення тенофовіру дифосфату становить приблизно 50 годин, тоді як цей показник у стимульованих фітогемоглютиніном PBMCs становив приблизно 10 годин.

Показання

Інфекція ВІЛ-1

Таблетки препарату Віреад для лікування ВІЛ-1-інфікованих дорослих пацієнтів призначають у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Таблетки препарату Віреад призначають для лікування ВІЛ-1-інфікованих дітей віком від 12 до < 18 років з резистентністю до нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ) або токсичністю, що виключають застосування лікарських засобів першої лінії.

Вибір препарату Віреад для лікування ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які проходили лікування антиретровірусними препаратами, повинен засновуватися на індивідуальних даних тестування вірусної резистентності та/або історії лікування пацієнтів.

Гепатит В

Препарат Віреад призначений для лікування хронічного гепатиту B у дорослих із:

• компенсованим захворюванням печінки, з ознаками активної реплікації вірусу, постійним підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) в сироватці крові та гістологічним проявом активного запалення та/або фіброзу (див. розділ «Фармакодинаміка»);
• підтвердженням ламівудинорезистентного гепатиту В (див. розділи «Побічні реакції» і «Фармакодинаміка»);
• декомпенсованим захворюванням печінки (див. розділи «Побічні реакції», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Препарат Віреад призначений для лікування хронічного гепатиту B у дітей віком від 12 до < 18 років з:

• компенсованим захворюванням печінки, ознаками активного захворювання імунної системи, тобто активної реплікації вірусу, і постійним підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) в сироватці крові або гістологічним проявом активного запалення середнього або тяжкого ступеня та/або фіброзу. Інформацію щодо рішення про початок лікування пацієнтів дитячого віку див. у розділах «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка».

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини чи до будь-якої з допоміжних речовин.

Дитячий вік до 12 років.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Дослідження взаємодії проведено тільки за участю дорослих.

Беручи до уваги результати експериментів in vitro та відомий шлях виведення тенофовіру, можна зробити висновок, що ймовірність взаємодій, що опосередковуються CYP450, за участю тенофовіру та інших лікарських засобів низька.

Не рекомендується одночасне застосування. Віреад не слід застосовувати з іншими лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат або тенофовіру алафенамід.

Віреад не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Диданозин. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування» та таблицю 1).

Лікарські препарати, що виводяться нирками. Оскільки тенофовір головним чином виводиться нирками, одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з лікарськими препаратами, що зменшують ниркову фільтрацію або конкурують за активну канальцеву секрецію шляхом транспортних білків hOAT 1, hOAT 3 або MRP 4 (наприклад з цидофовіром), може підвищувати концентрацію тенофовіру в сироватці крові та/або лікарських препаратів, що застосовуються одночасно.

Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату слід уникати з одночасним або недавнім застосуванням нефротоксичних лікарських засобів. Це, наприклад, аміноглікозиди, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір та інтерлейкін-2 (див. розділ «Особливості застосування»).

Враховуючи, що такролім може впливати на функцію нирок, рекомендується особливий нагляд, якщо він застосовується з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Інші взаємодії. Взаємодії між тенофовіру дизопроксилу фумаратом та іншими лікарськими засобами подано нижче в таблиці 1 (збільшення позначено «↑», зменшення – «↓», відсутність змін – «↔», двічі на добу – «b.i.d.» та один раз на добу – «q.d.»).

Таблиця 1

Взаємодії між тенофовіру дизопроксилу фумаратом та іншими лікарськими засобами

Лікарський засіб за напрямками лікування (доза в міліграмах)

Вплив на рівні препарату,

середня відсоткова зміна

AUC, Cmax, Cmin

Рекомендація стосовно одночасного введення з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, 300 мг

ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ

Антиретровірусні

Інгібітори протеази

Атазанавір/ритонавір

(300 q.d./100 q.d.)

Атазанавір:

AUC: ↓ 25%

Cmax: ↓ 28%

Cmin: ↓ 26%

 

Тенофовір:

AUC: ↑ 37%

Cmax: ↑ 34%

Cmin: ↑ 29%

Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція тенофовіру може посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. Слід уважно спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Лопінавір/ритонавір

(400 b.i.d./100 b.i.d.)

Лопінавір/ритонавір.

Немає істотного впливу на параметри ФК лопінавіру/ритонавіру.

 

Тенофовір:

AUC: ↑ 32%

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51%

Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція тенофовіру може посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. Слід уважно спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Дарунавір/ритонавір

(300/100 b.i.d.)

Дарунавір.

Немає істотного впливу на параметри ФК дарунавіру/ритонавіру.

 

Тенофовір:

AUC: ↑ 22%

Cmin: ↑ 37%

Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція тенофовіру може посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. Слід уважно спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs)

Диданозин

Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину призводить до 40–60% підвищення системної експозиції диданозину.

Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується. (див. розділ «Особливості застосування»).

Підвищення системної експозиції диданозину може збільшувати ризик пов’язаних з диданозином несприятливих явищ. Повідомлялося про нечасті, іноді летальні, випадки панкреатиту та лактоацидозу. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’язано зі значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо, у зв’язку з міжклітинною взаємодією, що підвищує рівень фосфорильованого (тобто активного) диданозину. Зменшення дози диданозину до 250 мг, що вводиться разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, було пов’язане з повідомленнями про високу частоту вірусологічно невдалого лікування при кількох досліджених комбінаціях для лікування ВІЛ-1-інфекції.

Адефовіру дипівоксил

AUC: ↔

Cmax: ↔

Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід вводити одночасно з адефовіру дипівоксилом (див. розділ «Особливості застосування»).

Ентекавір

AUC: ↔

Cmax: ↔

Не було клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат вводився одночасно з ентекавіром.

Антивірусні препарати при гепатиті типу С

Ледіпасвір/софосбувір

(90 мг/400 мг q.d.) + атазанавір/ритонавір

(300 мг q.d./100 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат

(200 мг/300 мг q.d.)1

Ледіпасвір:

AUC: ↑ 96%

Cmax: ↑ 68%

Cmin: ↑ 118%

 

Софосбувір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

 

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 42%

 

Атазанавір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 63%

 

Ритонавір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 45%

 

Емтрицитабін:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Тенофовір:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 47%

Cmin: ↑ 47%

 

Підвищена концентрація тенофовіру в плазмі внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, ледіпасвіру/софосбувіру та атазанавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов'язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ниркові розлади. Безпеку тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні з ледіпасвіром/софосбувіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлено.

Цю комбінацію потрібно використовувати за умови частого контролю за функцією нирок, якщо інші варіанти лікування відсутні (див. розділ «Особливості застосування»).

Ледіпасвір/софосбувір

(90 мг/400 мг q.d.) + дарунавір/ритонавір

(800 мг q.d./100 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат

(200 мг/300 мг q.d.)1

Ледіпасвір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Софосбувір:

AUC: ↓ 27%

Cmax: ↓ 37%

 

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Дарунавір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Ритонавір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 48%

 

Емтрицитабін:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Тенофовір:

AUC: ↑ 50%

Cmax: ↑ 64%

Cmin: ↑ 59%

 

Підвищена концентрація тенофовіру в плазмі внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, ледіпасвіру/софосбувіру та дарунавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов'язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ниркові розлади. Безпеку тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні з ледіпасвіром/софосбувіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлено.

Цю комбінацію потрібно використовувати за умови частого контролю за функцією нирок, якщо інші варіанти лікування відсутні (див. розділ «Особливості застосування»)

Ледіпасвір/софосбувір

(90 мг/400 мг q.d.) + ефавіренз/емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат

(600 мг/200 мг/300 мг q.d.)

Ледіпасвір:

AUC: ↓ 34%

Cmax: ↓ 34%

Cmin: ↓ 34%

 

Софосбувір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

 

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Ефавіренз:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Емтрицитабін:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Тенофовір:

AUC: ↑ 98%

Cmax: ↑ 79%

Cmin: ↑ 163%

Коригування дози не рекомендується. Збільшення дози тенофовіру може посилити побічні реакції, пов'язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ураження нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).

Ледіпасвір/софосбувір

(90 мг/400 мг q.d.) + емтрицитабін/рилпівірин/ тенофовіру дизопроксилу фумарат

(200 мг/25 мг/300 мг q.d.)

Ледіпасвір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Софосбувір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

 

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Емтрицитабін:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Рилпівірин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Тенофовір:

AUC: ↑ 40%

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 91%

 

Коригування дози не рекомендується. Збільшення дози тенофовіру може посилити побічні реакції, пов'язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ураження нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).

Ледіпасвір/софосбувір

(90 мг/400 мг q.d.) + долутегравір (50 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат

(200 мг/300 мг q.d.)

Софосбувір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

 

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Ледіпасвір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Долутегравір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Емтрицитабін:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Тенофовір:

AUC: ↑ 65%

Cmax: ↑ 61%

Cmin: ↑ 115%

 

Коригування дози не рекомендується. Збільшення дози тенофовіру може посилити побічні реакції, пов'язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ураження нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).

Софосбувір/велпатасвір

(400 мг/100 мг q.d.) + атазанавір/ритонавір

(300 мг q.d./100 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат

(200 мг/300 мг q.d.)1

Софосбувір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

 

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 42%

 

Велпатасвір:

AUC: ↑ 142%

Cmax: ↑ 55%

Cmin: ↑ 301%

 

Атазанавір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 39%

 

Ритонавір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 29%

 

Емтрицитабін:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Тенофовір:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 55%

Cmin: ↑ 39%

 

Підвищена концентрація тенофовіру в плазмі внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, софосбувіру/велпатасвіру та атазанавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов'язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ниркові розлади. Безпеку тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні з софосбувіром/велпатасвіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлено.

Цю комбінацію потрібно використовувати за умови частого контролю за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»)

Софосбувір/велпатасвір

(400 мг/100 мг q.d.) + дарунавір/ритонавір

(800 мг q.d./100 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат

(200 мг/300 мг q.d.)1

Софосбувір:

AUC: ↓ 28%

Cmax: ↓ 38%

 

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Велпатасвір:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 24%

Cmin: ↔

 

Дарунавір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Ритонавір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Емтрицитабін:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Тенофовір:

AUC: ↑ 39%

Cmax: ↑ 55%

Cmin: ↑ 52%

 

Підвищена концентрація тенофовіру в плазмі внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, софосбувіру/велпатасвіру та дарунавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов'язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ниркові розлади. Безпеку тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні з софосбувіром/велпатасвіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлено.

Цю комбінацію потрібно використовувати за умови частого контролю за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»)

Софосбувір/велпатасвір

(400 мг/100 мг q.d.) + лопінавір/ритонавір

(800 мг/200 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат

(200 мг/300 мг q.d.)

Софосбувір:

AUC: ↓ 29%

Cmax: ↓ 41%

 

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Велпатасвір:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 30%

Cmin: ↑ 63%

 

Лопінавір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Ритонавір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Емтрицитабін:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Тенофовір:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 42%

Cmin: ↔

 

Підвищена концентрація тенофовіру в плазмі внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, софосбувіру/велпатасвіру та лопінавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов'язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ниркові розлади. Безпеку тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні з софосбувіром/велпатасвіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлено.

Цю комбінацію потрібно використовувати за умови частого контролю за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»)

Софосбувір/велпатасвір

(400 мг/100 мг q.d.) + ралтегравір

(400 мг b.i.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат

(200 мг/300 мг q.d.)

Софосбувір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

 

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Велпатасвір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Ралтегравір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 21%

 

Емтрицитабін:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Тенофовір:

AUC: ↑ 40%

Cmax: ↑ 46%

Cmin: ↑ 70%

 

Коригування дози не рекомендується. Збільшення дози тенофовіру може посилити побічні реакції, пов'язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ураження нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).

Софосбувір/велпатасвір/ воксилапревір (400 мг/100 мг/ 100 мг + 100 мг q.d.)3 + дарунавір (800 мг q.d.) + ритонавір (100 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/300 мг q.d.)

Софосбувір:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 30%

Cmin: N/A

 

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: N/A

 

Велпатасвір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Воксилапревір:

AUC: ↑ 143%

Cmax: ↑ 72%

Cmin: ↑ 300%

 

Дарунавір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 34%

 

Ритонавір:

AUC: ↑ 45%

Cmax: ↑ 60%

Cmin: ↔

 

Емтрицитабін:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Тенофовір:

AUC: ↑ 39%

Cmax: ↑ 48%

Cmin: ↑ 47%

 

Підвищена концентрація тенофовіру в плазмі внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, софосбувіру/велпатасвіру/воксилапревіру та дарунавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов'язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ниркові розлади. Безпеку тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні з софосбувіром/велпатасвіром/воксилапревіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлено.

Цю комбінацію потрібно використовувати за умови частого контролю за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»)

Софосбувір/велпатасвір

(400 мг/100 мг q.d.) + ефавіренз/емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат

(600 мг/200 мг/300 мг q.d.)

Софосбувір:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 38%

 

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Велпатасвір:

AUC: ↓ 53%

Cmax: ↓ 47%

Cmin: ↓ 57%

 

Ефавіренз:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Емтрицитабін:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Тенофовір:

AUC: ↑ 81%

Cmax: ↑ 77%

Cmin: ↑ 121%

 

Очікується, що одночасне застосування софосбувіру/велпатасвіру та ефавірензу знизить концентрацію в плазмі велпатасвіру. Не рекомендується супутнє введення софосбувіру/велпатасвіру як частини схем лікування, що містять ефавіренз.

Софосбувір/велпатасвір

(400 мг/100 мг q.d.) + емтрицитабін/рилпівірин /тенофовіру дизопроксилу фумарат

(200 мг/25мг/300 мг q.d.)

Софосбувір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

 

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Велпатасвір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Емтрицитабін:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Рилпівірин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Тенофовір:

AUC: ↑ 40%

Cmax: ↑ 44%

Cmin: ↑ 84%

 

Коригування дози не рекомендується. Збільшення дози тенофовіру може посилити побічні реакції, пов'язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ураження нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).

Софосбувір

(400 мг q.d.) + ефавіренз/емтрицитабін /тенофовіру дизопроксилу фумарат

(600 мг/200 мг/300 мг q.d.)

Софосбувір:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 19%

 

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 23%

 

Ефавіренз:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Емтрицитабін:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Тенофовір:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25%

Cmin: ↔

 

Коригування дози не потрібне.

1 Дані, отримані при одночасному застосуванні з ледіпасвіром/софосбувіром. Послідовне введення (через 12 годин) дало подібні результати.

2 Переважаючий циркулюючий метаболіт софосбувіру.

3 Дослідження проводилося з додатковою дозою воксилапревіру 100 мг для досягнення експозицій воксилапревіру, очікуваних у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С.

Дослідження, проведені з іншими лікарськими засобами. Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат вводився одночасно з емтрицитабіном, ламівудином, індинавіром, ефавірензом, нельфінавіром, саквінавіром (підсилений ритонавіром), метадоном, рибавірином, рифампіцином, такролімом та гормональним контрацептивом норгестиматом/етинілестрадіолом.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат потрібно приймати з їжею, оскільки їжа підвищує біологічну доступність тенофовіру (див. розділ «Фармакокінетика»).

Особливості щодо застосування

Загальні

Перед тим як розпочинати терапію тенофовіру дизопроксилу фумаратом, аналіз на антитіла до ВІЛ слід запропонувати всім HBV-інфікованим пацієнтам (див. нижче «Супутнє інфікування ВІЛ-1 та гепатитом B»).

Гепатит B. Пацієнти мають бути поінформовані про відсутність доказів того, що тенофовіру дизопроксилу фумарат запобігає ризику передачі HBV іншим особам шляхом статевого контакту або потрапляння у кров. Слід продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

• Віреад не слід застосовувати з іншими лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат або тенофовіру алафенамід.
• Віреад не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.
• Не рекомендується одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Потрійна терапія з нуклеозидами/нуклеотидами

Надходили повідомлення про високу частоту вірусологічно невдалого лікування та появу резистентності на ранній стадії у ВІЛ-пацієнтів, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат поєднувався з ламівудином та абакавіром, а також з ламівудином та диданозином з частотою введення 1 раз на добу.

Вплив на нирки та кістки у дорослих

Вплив на функцію нирок

Тенофовір головним чином виводиться нирками. Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату в клінічній практиці (див. розділ «Побічні реакції»).

Контроль функції нирок

Рекомендується проведення розрахунку кліренсу креатиніну в усіх пацієнтів до початку лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та перевірка функції нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфату в сироватці) через період від двох до чотирьох тижнів лікування, через 3 місяці лікування, а потім кожні 3–6 місяців у пацієнтів, які не мають факторів ризику розвитку ниркових порушень. У пацієнтів з підвищеним ризиком порушення ниркової функції необхідно проводити більш часті перевірки функції нирок.

Лікування захворювань нирок

Якщо рівень фосфату у сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшений до < 50 мл/хв, у будь-якого дорослого пацієнта, який отримує тенофовіру дизопроксилу фумарат, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопатія). Потрібно також розглянути необхідність відміни лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом для дорослих пацієнтів зі зменшенням кліренсу креатиніну до < 50 мл/хв або зменшенням рівня фосфату в сироватці крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Переривання лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом також слід розглядати в разі прогресуючого зниження функції нирок, якщо не було виявлено жодної іншої причини.

Одночасне застосування і ризик ниркової токсичності

Слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з одночасним або нещодавнім застосуванням нефротоксичних лікарських засобів (наприклад аміноглікозидів, амфотерицину B, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру та інтерлейкіну-2). Якщо одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, слід щотижня перевіряти функцію нирок.

Випадки гострої ниркової недостатності після початку прийому високих доз нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) або декількох НПЗП були зареєстровані у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат, і у пацієнтів з факторами ризику порушення функції нирок. У разі супутнього прийому Віреаду з НПЗП ниркову функцію необхідно контролювати належним чином.

Більш високий ризик ниркової недостатності був зареєстрований у пацієнтів, які отримують тенофовіру дизопроксилу фумарат у поєднанні з посиленим ритонавіром або кобіцистатом інгібітором протеази. Потрібно проводити ретельний моніторинг функції нирок у цих пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У пацієнтів з факторами ризику порушення функції нирок слід ретельно оцінити супутній прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату з посиленим інгібітором протеази.

Не було проведено клінічних оцінок тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів, які отримують лікарські засоби, що виводяться тим самим шляхом – нирками, включаючи транспортні білки транспортерів органічних іонів людини (human organic anion transporter – hOAT) 1 та 3 або MRP 4 (наприклад цидофовір ? відомий нефротоксичний лікарський засіб). Ці ниркові транспортні білки можуть бути причиною тубулярної секреції та частково ниркового виведення тенофовіру і цидофовіру. Тому фармакокінетика лікарських засобів, які виводяться тим самим нирковим шляхом, включаючи транспортні білки hOAT 1 та 3 або MRP 4, може змінюватися у разі одночасного введення. Якщо тільки немає нагальної необхідності, одночасне застосування лікарських засобів, що виводяться однаково нирковим шляхом, не рекомендується. Якщо такого застосування уникнути неможливо, слід щотижнево перевіряти функцію нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції нирок

Ниркова безпека при прийомі тенофовіру дизопроксилу фумарату вивчалась дуже обмежено у дорослих пацієнтів з порушеною функцією нирок (кліренс креатиніну < 80 мл/хв).

Дорослі пацієнти з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв, включаючи пацієнтів на гемодіалізі

Є обмежені дані про безпеку застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам з порушенням функції нирок. Тому тенофовіру дизопроксилу фумарат слід призначати тільки в тому випадку, коли потенційна користь від лікування переважає потенційні ризики. Пацієнтам з гострою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) і пацієнтам, які потребують гемодіалізу, застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендується. Якщо немає альтернативи лікування, потрібно відкоригувати інтервал дозування і проводити ретельний моніторинг ниркової функції (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Вплив на кістки

Кісткові аномалії, такі як остеомаляція, що можуть проявлятися у вигляді постійного або наростаючого болю в кістках і які нечасто можуть спричиняти переломи, можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією, викликаною тенофовіру дизопроксилом (див. розділ «Побічні реакції»).

Тенофовіру дизопроксилу фумарат також може спричинити зменшення мінеральної щільності кістки (МЩК). У ВІЛ-інфікованих пацієнтів під час 144-тижневого контрольованого клінічного дослідження, в якому порівнювали дію тенофовіру дизопроксилу фумарату із ставудином у комбінації з ламівудином та ефавірензом у дорослих пацієнтів, які раніше не приймали антиретровірусні препарати, в обох експериментальних групах спостерігали невелике зменшення мінеральної щільності кістки стегна та хребта. За 144 тижні зменшення МЩК хребта та зміни біомаркерів кістки були значно більшими в групі, яка отримувала тенофовіру дизопроксилу фумарат. Зменшення мінеральної щільності кісток стегна були значно більшими в цій групі до 96 тижнів. Проте після 144 тижнів дослідження не спостерігали підвищеного ризику переломів або свідчень клінічно істотних відхилень від норми стану кісток.

В інших дослідженнях (проспективних та перехресних) найбільш виражене зниження МЩК спостерігалося у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат як частину схеми лікування, що містить посилений інгібітор протеази. Загалом з огляду на кісткові аномалії, пов’язані з тенофовіру дизопроксилом, й обмежені дані за тривалий період про вплив тенофовіру дизопроксилу фумарату на здоров’я кісток і ризик переломів необхідно розглянути альтернативні схеми лікування для пацієнтів з остеопорозом, які мають високий ризик переломів. Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, то слід отримати відповідні консультації.

Вплив на нирки та кістки в педіатричній популяції

Існують невизначеності, пов'язані з довгостроковими ефектами кісткової і ниркової токсичності. Крім того, оборотність ниркової токсичності не може бути повністю встановлена. Тому рекомендується мультидисциплінарний підхід, щоб адекватно зважити на індивідуальній основі співвідношення користі/ризику від лікування, прийняти рішення щодо проведення відповідного моніторингу під час лікування (в тому числі рішення припинення лікування), а також розглянути питання про необхідність застосування дієтичних добавок.

Вплив на нирки

У ході клінічних досліджень у ВІЛ-інфікованих дітей віком від 2 до < 12 років повідомлялося про побічні реакції з боку нирок, що супроводжуються проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Моніторинг функції нирок

Функцію нирок (кліренс креатиніну сироватки і фосфату) слід оцінювати до початку лікування, а також проводити моніторинг під час лікування, як і у дорослих (див. вище).

Лікування порушень функції нирок

Якщо рівень фосфату у сироватці підтверджується на рівні < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у будь-якого педіатричного пацієнта, який отримує тенофовіру дизопроксилу фумарат, ниркову функцію слід перевіряти протягом одного тижня, включаючи вимірювання рівня глюкози в крові, рівня калію в крові і концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопатія). При підозрі або виявленні аномалії нирок необхідно звернутися до нефролога, щоб розглянути можливість переривання лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Переривання лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом також слід розглядати у разі прогресування зниження ниркової функції, якщо не було виявлено жодної іншої причини.

Одночасне застосування і ризик розвитку ниркової токсичності

Дивіться вище рекомендації для дорослих.

Ниркова недостатність

Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендується дітям з нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), тому не слід призначати лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом таким педіатричним пацієнтам. Дітям, у яких розвивається ниркова недостатність при терапії тенофовіру дизопроксилу фумаратом, лікування слід припинити.

Вплив на кістки

Віреад може спричинити зниження МЩК. Вплив змін МЩК, пов'язаних з прийомом тенофовіру дизопроксилу фумарату, на довгострокове здоров'я кістки і майбутній ризик переломів є невизначеним (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Якщо виявлені або підозрюються аномалії кістки у дітей, потрібно звернутися за консультацією до ендокринолога та/або нефролога.

Хвороби печінки

Дані стосовно безпеки та ефективності для пацієнтів з пересадженою печінкою дуже обмежені.

Дані з безпеки та ефективності прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату для пацієнтів, інфікованих гепатитом В, з декомпенсованим захворюванням печінки та ступенем > 9 за класифікацією Child-Pugh-Turcotte, обмежені. Такі пацієнти мають більш високий ризик серйозних побічних реакцій з боку печінки та нирок. Тому в цій популяції пацієнтів гепатобіліарні та ниркові параметри потрібно контролювати більш уважно.

Загострення гепатиту

Загострення під час лікування. Спонтанні загострення хронічного гепатиту типу B є відносно частими та характеризуються тимчасовим підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) в сироватці крові. Після початку антивірусного лікування у деяких пацієнтів рівень АЛТ в сироватці крові може підвищуватися (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів із компенсованим захворюванням печінки ці підвищення рівня АЛТ в сироватці крові взагалі не супроводжуються підвищенням концентрації білірубіну в сироватці крові або печінковою декомпенсацією. Пацієнти з цирозом печінки мають підвищений ризик печінкової декомпенсації після загострення гепатиту, а отже, за ними слід уважно спостерігати під час лікування.

Загострення після припинення лікування. Також повідомлялося про гострий напад гепатиту у пацієнтів, які припинили лікування гепатиту B. Загострення після лікування звичайно пов’язані з підвищенням ДНК HBV, і більшість із них виявляються самообмеженими. Проте повідомлялося про тяжкі загострення, включаючи летальні випадки. Протягом 6 місяців після припинення лікування гепатиту В слід кожного місяця контролювати функціональне становище печінки за клінічними та лабораторними показниками. У разі необхідності можливе поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів з розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової декомпенсації.

У пацієнтів з декомпенсованим захворюванням печінки загострення гепатиту є особливо серйозними, а іноді летальними.

Супутнє інфікування гепатитом C або D. Дані стосовно ефективності тенофовіру для пацієнтів із супутнім інфікуванням вірусом гепатиту C або D відсутні.

Супутнє інфікування ВІЛ-1 та гепатитом B. У зв’язку з ризиком розвитку ВІЛ-резистентності пацієнтам із супутнім інфікуванням ВІЛ/HBV тенофовіру дизопроксилу фумарат слід застосовувати тільки як частину відповідної антиретровірусної комбінованої схеми. Пацієнти, у яких раніше були порушення функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ), і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки у таких пацієнтів, слід розглянути питання про необхідність перерви в лікуванні або відміни лікування. Проте слід відмітити, що підвищення рівня АЛТ може бути частиною кліренсу у хворих на вірусний гепатит В під час лікування тенофовіром (див. вище «Загострення гепатиту»).

Застосування з певними антивірусними препаратами при вірусі гепатиту С

При застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату з ледіпасвіром/софосбувіром, софосбувіром/велпатасвіром або софосбувіром/велпатасвіром/воксилапревіром спостерігається підвищення концентрації тенофовіру в плазмі, особливо коли застосувати разом зі схемою лікування ВІЛ, що містить тенофовіру дизопроксилу фумарат та фармакокінетичний підсилювач (ри

*Все результаты индивидуальны и зависят от Вашего состояния здоровья