Главная » Каталог лекарств

Вотриент табл по 400мг №30фл

ВОТРИЕНТ™ (VOTRIENT)

PAZOPANIBUM     L01X E11

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/о 200 мг фл., № 30

 Пазопаниб 200 мг

№ UA/12035/01/01 от 23.02.2012 до 23.02.2017

табл. п/о 400 мг фл., № 30

 Пазопаниб 400 мг

Таблетки содержат пазопаниб в форме пазопаниба гидрохлорида.
Прочие ингредиенты: магния стеарат, целлюлоза микрокристалическая, повидон K30, натрия крохмалгликолят (тип А).
Оболочка Opadry White YS-1-7706-G (для таблетки 400 мг): гипромелоза, макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (Е171).
Оболочка Opadry Pink YS-1-14762-A (для таблетки 200 мг): гипромелоза, железа оксид красный (Е172), макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (Е171).

№ UA/12035/01/02 от 23.02.2012 до 23.02.2017

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика
Вотриент — средство для перорального применения, мощный политаргетный ингибитор тирозинкиназы (ИТК) рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (Vascular Endothelial Growth Factor Receptors — VEGFR)-1, -2 и -3, рецепторов тромбоцитарного фактора роста (Platelet-Derived Growth Factor Receptors — PDGFR)-α и -β и рецепторов фактора стволовых клеток (c-KIT), для которых IC50 препарата составляет 10; 30; 47; 71; 84 и 74 нмоль/мл соответственно. При проведении доклинических экспериментальных исследований пазопаниб дозозависимо ингибировал лигандиндуцированное аутофосфорилирование рецепторов VEGFR-2, c-Kit и PDGFR-β в клетках. При исследовании in vivo пазопаниб ингибировал VEGF-индуцированное VEGFR-2 фосфорилирование в легких животных, ангиогенез у животных в разных экспериментальных моделях и рост множественных ксенотрансплантатов опухоли человека у животных.
Фармакокинетика
Абсорбция
Медиана времени, необходимого для всасывания пазопаниба до достижения Tmax препарата в плазме крови, составляет 2–4 ч после приема внутрь. Ежедневный прием препарата обусловливает увеличение AUC в 1,23–4 раза. При повышении дозы Вотриента свыше 800 мг соответствующее увеличение AUC и Cmax отсутствует.
Системная абсорбция пазопаниба увеличивается при приеме во время еды. Прием пищи, в зависимости от высокого или низкого содержания жиров, обусловливает увеличение AUC и Cmax Вотриента приблизительно в 2 раза. Исходя из этого Вотриент следует принимать по крайней мере за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
При приеме одной размельченной таблетки пазопаниба 400 мг показатель AUC(0-72) увеличивался на 46%, Cmax — приблизительно в 2 раза, а также Tmax сократился приблизительно на 1,5 ч по сравнению с приемом целой таблетки препарата. Эти данные свидетельствуют о том, что биодоступность пазопаниба и уровень его абсорбции при пероральном применении повышаются при приеме размельченной таблетки по сравнению с приемом целой таблетки препарата. Поэтому, принимая во внимание такое возможное повышение абсорбции препарата, таблетки Вотриента не следует размельчать (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Распределение
Связывание пазопаниба белками плазмы крови в организме человека составляет более 99% независимо от концентрации препарата в крови в пределах диапазона 10–100 мкг/мл. Исследования in vitro показали, что пазопаниб является субстратом для гликопротеина P (Pgp) и белка устойчивости к раку молочной железы (Breast Cancer Resistance Protein — BCRP).
Метаболизм
Результаты исследований in vitro показали, что метаболизм пазопаниба обеспечивает преимущественно CYP 3A4 при незначительном участии CYP 1A2 и CYP 2C8.
Элиминация
Пазопаниб выводится из организма медленно, средний Т½составляет 30,9 ч после приема рекомендуемой дозы — 800 мг. Элиминация препарата происходит преимущественно с калом, при этом с мочой выводится

ПОКАЗАНИЯ:

лечение местно-распространенной и/или метастатической почечноклеточной карциномы (ПКК).

ПРИМЕНЕНИЕ:

рекомендуемая доза Вотриента составляет 800 мг 1 раз в сутки перорально. Лечение длится до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.
Вотриент следует принимать между приемами пищи (по крайней мере за 1 ч до или через 2 ч после еды) (см. Фармакокинетика).
Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, и запивать водой, убедившись в том, что таблетка не разломана и не раздавлена (см. Фармакокинетика).
Если очередной прием препарата пропущен, его не следует принимать менее чем за 12 ч до следующего приема.
Модификации дозы
С целью контроля за побочными реакциями или в случае повышенной индивидуальной чувствительности к препарату возможна коррекция дозы. Начальное снижение дозы следует проводить с 800 до 400 мг/сут. Последующие изменения дозирования — как при повышении, так и при снижении дозы — проводят поэтапно, с «шагом» в 200 мг, учитывая индивидуальную переносимость препарата, чтобы обеспечить надлежащий контроль выявления побочных реакций. Доза Вотриента не должна превышать 800 мг.
Ингибитор CYP 3A4
При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP 3A4 концентрация пазопаниба в плазме крови может повышаться, поэтому таких комбинаций необходимо избегать (например комбинации с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, атазанавиром, индинавиром, нефазодоном, нельфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом). Если одновременное применение сильного ингибитора CYP 3A4 является обоснованным, следует снизить дозу Вотриента до 400 мг, учитывая результаты фармакокинетических исследований. Применение препарата в такой дозе, по имеющимся оценкам, корригирует AUC пазопаниба до диапазона уровней этого показателя, отмеченных при применении препарата без ингибиторов CYP 3A4 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Однако до настоящего времени отсутствуют какие-либо клинические данные о таком корригировании дозы препарата у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP 3A4.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность
До настоящего времени отсутствует опыт применения Вотриента у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, поэтому назначать Вотриент таким больным не рекомендуют. Клиренс креатинина не влияет на клиренс пазопаниба. По предварительным оценкам, почечная недостаточность не должна оказывать клинически значимого влияния на фармакокинетику пазопаниба, учитывая низкий уровень экскреции пазопаниба его метаболитов почками, коррекции дозы препарата при этом не требуется (см. Фармакокинетика).
Печеночная недостаточность
Безопасность применения пазопаниба и особенности его фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью до настоящего времени недостаточно изучены (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Фармакокинетические данные, полученные у пациентов с нормальной функцией печени (n=12) и с умеренной дисфункцией печени (n=7), свидетельствуют о том, что на фоне умеренной дисфункции печени (общий билирубин превышает в 1,5–3 раза верхнюю границу нормы — ВГН) клиренс пазопаниба снижается приблизительно на 50%. У пациентов с умеренной дисфункцией печени дозу Вотриента необходимо снизить до 200 мг/сут. Сегодня отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВГН независимо от уровня АлАТ), в связи с чем назначать Вотриент таким пациентам не следует. Отсутствуют данные об обоснованности дозирования препарата у пациентов с легкой печеночной дисфункцией.
Пациенты пожилого возраста
Пациентам в возрасте старше 65 лет не требуется коррекции дозы, частоты и способа приема препарата.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

ниже приведены побочные реакции в соответствии с терминологией «система — орган — класс» MedDRA. Для классификации по частоте возникновения были использованы такие условные обозначения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, Категории определены на основании абсолютной частоты побочных реакций по данным клинического исследования.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения, нейтропения.
Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоидизм.
Метаболические и алиментарные нарушения: очень часто — анорексия; часто — уменьшение массы тела.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — транзиторные ишемические атаки, дисгевзия; нечасто — ишемический инсульт.
Со стороны сердца: часто — ишемия миокарда, удлинение интервала Q–T; нечасто — полиморфная желудочковая тахикардия типа пируэт (torsade de pointes), дисфункция сердца (например уменьшение фракции выброса и застойная сердечная недостаточность), инфаркт миокарда.
Со стороны сосудов: очень часто — АГ.
Геморрагические осложнения: часто — носовое кровотечение, гематурия; нечасто — легочное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние.
Со стороны системы пищеварения: очень часто: диарея, тошнота, рвота, боль в животе; часто: диспепсия, повышение уровня липазы; нечасто: перфорация ЖКТ, фистула ЖКТ.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение уровня АлАТ, АсАТ; часто — нарушения функции печени, гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и придатков: очень часто — депигментация волос; часто — сыпь, алопеция, депигментация кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто: протеинурия.
Общие расстройства: очень часто — повышенная утомляемость, астения, боль в груди.
При лабораторных исследованиях у ≥15% пациентов, принимавших Вотриент, установлены лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфоцитопения, повышение уровня АлАТ, АсАТ, глюкозы, общего билирубина, снижение уровня фосфора, кальция, натрия, повышение уровня калия, креатинина, снижение уровня магния, глюкозы.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Влияние на печень
Есть сообщения о случаях развития печеночной недостаточности (в том числе с летальным исходом) на фоне применения Вотриента. В ходе клинических исследований на фоне применения Вотриента отмечали повышение уровня трансаминаз в плазме крови (АлАТ, АсАТ) и билирубина (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В большинстве случаев отмечали изолированное повышение уровней АлАТ и АсАТ без сопутствующего повышения уровня ЩФ или билирубина. В абсолютном большинстве случаев (92,5%) повышение уровня трансаминаз какой-либо степени тяжести развивалось в первые 18 нед применения препарата.
Необходимо определить уровни печеночных ферментов в плазме крови до начала лечения Вотриентом и хотя бы каждые 4 нед в течение первых 4 мес лечения препаратом, а также при наличии клинических показаний. В дальнейшем эти показатели следует также периодически определять.
Для пациентов с исходным (до начала лечения препаратом) уровнем общего билирубина в ≤1,5 раза выше ВГН и АсАТ, АлАТ ≤2 раза выше ВГН следует придерживаться таких рекомендаций по применению препарата:
пациенты с изолированным повышением уровня АлАТ в диапазоне от 3 ВГН до ≤8 ВГН могут продолжать лечение Вотриентом при условии еженедельного контроля состояния функции печени, пока уровень АлАТ не снизится до 1-й степени или не вернется к исходному уровню.
Пациенты с АлАТ >8 ВГН должны прекратить прием Вотриента, пока уровень этого показателя не снизится до 1-й степени или не вернется к исходному уровню. Если потенциальные преимущества повторного приема Вотриента расценены как преобладающие над риском развития проявлений гепатотоксичности препарата, можно снова начать лечение Вотриентом в низкой дозе (400 мг 1 раз в сутки), определяя при этом уровень в плазме крови печеночных ферментов еженедельно в течение 8 нед (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Если после повторного применения Вотриента вновь отмечается повышение уровня АлАТ >3 ВГН, необходимо окончательно отменять препарат.
Если повышение уровня АлАТ >3 ВГН отмечается одновременно с повышением уровня билирубина >2 ВГН, необходимо окончательно отменять Вотриент. У таких пациентов необходимо проводить мониторинг этих показателей, пока они не снизятся до 1-й степени или не вернутся к исходному значению. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильбера на фоне применения препарата может развиться легкая гипербилирубинемия за счет непрямого (несвязанного) билирубина. Ведение пациентов только с легкой непрямой гипербилирубинемией, ранее диагностированным синдром Жильбера или при наличии подозрений на него и повышении уровня АлАТ >3 ВГН, следует осуществлять в соответствии с рекомендациями, приведенными для случаев изолированного повышения уровня АлАТ.
Для пациентов с исходной умеренной печеночной недостаточностью рекомендации по коррекции дозы Вотриента (кроме снижения начальной дозы препарата до 200 мг/сут) пока еще не разработаны.
АГ
В ходе клинических исследований пазопаниба отмечали случаи развития АГ, включая гипертонические кризы. АД должно быть хорошо контролируемым еще до начала лечения пазопанибом. У пациентов необходимо регулярно контролировать уровень АД и при необходимости проводить стандартную антигипертензивную терапию (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
АГ (уровень систолического давления ≥150 или диастолического ≥100 мм рт. ст.) на фоне проводимой терапии развивается в ранние сроки (в 39% случаев — к 9-м суткам, в 88% случаев — в первые 18 нед). В случае персистированной АГ, несмотря на проводимую антигипертензивную терапию, доза Вотриента должна быть снижена (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Вотриент необходимо отменить при наличии признаков гипертонического криза или тяжелой персистирующей, резистентной к терапии АГ, несмотря на уже проведенное снижение дозы Вотриента.
Удлинение интервала Q–T и полиморфная желудочковая тахикардия типа пируэт (torsade de pointes)
В ходе клинических исследований Вотриента были описаны случаи удлинения интервала Q–T и развития torsade de pointes на фоне приема препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Вотриент следует применять с осторожностью у пациентов с наличием указаний в анамнезе на удлинение интервала Q–T, принимающих противоаритмические препараты или другие лекарственные средства, которые могут быть потенциальной причиной удлинения интервала Q–T, или с существенными сердечно-сосудистыми заболеваниями. При назначении Вотриента следует сделать ЭКГ до начала лечения, повторять это исследование периодически во время терапии и поддерживать уровень электролитов (кальция, магния, калия) в пределах нормы.
Артериальный тромбоз
В ходе клинических исследований Вотриента были описаны случаи развития, стенокардии, ишемического инсульта и транзиторных ишемических атак на фоне приема препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В результате этих осложнений отмечали случаи летальности. Вотриент следует применять с осторожностью у пациентов с высоким риском развития тромботических осложнений или с такими состояниями в предыдущие 6 мес. Решение о проведении терапии у таких пациентов должно основываться на оценке соотношения польза/риск для каждого отдельного пациента.
Геморрагические осложнения
Результаты клинических исследований Вотриента содержат сообщения о случаях появления геморрагических осложнений на фоне приема препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В результате этих осложнений отмечали случаи летальности. Применение Вотриента не изучали у пациентов с указанием в анамнезе на эпизоды кровохарканья, внутричерепные кровоизлияния или клинически значимые желудочно-кишечные кровотечения в течение предыдущих 6 мес. Вотриент следует применять с осторожностью у пациентов с существенным риском геморрагических осложнений.
Перфорации и фистулы ЖКТ
В ходе клинических исследований Вотриента были описаны случаи возникновения перфораций и образования фистул ЖКТ на фоне приема препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Отмечали случаи летальности после перфораций. Вотриент следует применять с осторожностью у пациентов с риском возникновения перфораций и образования фистул ЖКТ.
Заживление ран
Информация об исследованиях о влиянии терапии Вотриентом на заживление ран отсутствует. Поскольку ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов могут ухудшать процесс заживления ран, терапию Вотриентом следует прекратить минимум за 7 дней до запланированного хирургического вмешательства. Решение о возобновлении терапии Вотриентом должно основываться на клинической оценке, свидетельствующей об адекватном заживлении послеоперационной раны. Вотриент необходимо отменять при наличии у пациентов открытых ран.
Гипотиреоидизм
В ходе клинических исследований Вотриента были случаи развития гипотиреоидизма на фоне приема препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Рекомендуется проактивный (упреждающий) мониторинг функции щитовидной железы.
Протеинурия
В ходе клинических исследований Вотриента сообщали о случаях развития протеинурии на фоне приема препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Рекомендуют делать анализ мочи до начала лечения и периодически в ходе терапии, а также контролировать возможность увеличения выраженности исходной протеинурии. Вотриент следует отменить, если у пациента развивается нефротический синдром.
Применение в период беременности и кормления грудью
Фертильность: Вотриент может нарушать фертильность у мужчин и женщин.
Беременность: в настоящее время отсутствуют убедительные, основанные на доказательствах, данные о применении Вотриента у беременных. Экспериментальные исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск препарата для человека пока остается неизвестным. Вотриент не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от применения превышает риск. Если Вотриент применяют в период беременности, или если пациентка забеременела на фоне приема данного препарата, необходимо объяснить ей потенциальную опасность препарата для плода. Женщинам детородного возраста рекомендуется применять эффективные методы контрацепции.
Период кормления грудью
В настоящее время безопасность применения Вотриента в период кормления грудью не исследована. Неизвестно, экскретируется ли пазопаниб в грудное молоко, поэтому во время лечения Вотриентом необходимо прекратить кормление грудью.
Дети: безопасность и эффективность применения Вотриента у детей в настоящее время не изучены.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. До настоящего времени таких исследований не проводили. Учитывая фармакологические особенности пазопаниба, его неблагоприятное влияние на такие виды деятельности маловероятно. При оценке способности пациента выполнять задания, которые при принятии решений требуют наличия определенного уровня его моторных и когнитивных навыков, необходимо учитывать клинический статус пациента и профиль побочных эффектов Вотриента.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Лекарственные средства, оказывающие ингибирующее или индуцирующее действие на ферменты цитохрома P450 3A4
По данным исследований in vitro, было сделано предположение, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека опосредован преимущественно ферментом CYP 3A4 при незначительном участии CYP 1A2 и CYP 2C8. В связи с чем ингибиторы и индукторы CYP 3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.
Ингибиторы CYP 3A4
Одновременное применение разовой дозы пазопаниба в форме глазных капель и сильного ингибитора CYP 3A4 кетоконазола у здоровых добровольцев обусловило повышение средних значений AUC(0-t) и Cmax на 220 и 150% соответственно.
При одновременном применении Вотриента и сильных ингибиторов CYP 3A4 (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) может повышаться концентрация пазопаниба. Грейпфрутовый сок также может обусловить повышение концентрации пазопаниба в плазме крови.
Применение 1500 мг лапатиниба, являющегося субстратом и слабым ингибитором CYP 3A4, переносчиков белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и гликопротеина P, одновременно с 800 мг Вотриента вызвало повышение уровня показателей AUC(0-24) и Cmax пазопаниба приблизительно на 50–60% по сравнению с приемом только 800 мг Вотриента. Одновременное применение Вотриента и ингибитора CYP 3A4, переносчиков BCRP и гликопротеина P (Pgp), такого как лапатиниб, приводит к повышению концентрации пазопаниба в плазме крови.
Поэтому комбинаций препарата с сильными ингибиторами CYP 3A4 следует избегать, или в таких случаях рекомендуют подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства — с отсутствием или минимальной ингибирующей активностью в отношении CYP 3A4. Если назначение сильных ингибиторов CYP 3A4 необходимо, то показано снижение дозы Вотриента (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Индукторы CYP 3A4
Индукторы CYP 3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Рекомендуют подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства — с отсутствием или минимальным ингибирующим действием на этот фермент.
Влияние Вотриента на субстраты CYP
Исследования in vitro с печеночными микросомами человека показали, что пазопаниб ингибирует ферменты CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 та 2E1. Результаты исследования in vitro с количественным определением прегнан-Х-рецептора (Pregnane X Receptor — PXR) человека продемонстрировали потенциальное индуцирующее действие препарата на CYP 3A4 человека. Клинические исследования, в ходе которых Вотриент применяли по 800 мг 1 раз в сутки, показали, что Вотриент не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (маркерный субстрат CYP 1A2), варфарина (маркерный субстрат CYP 2C9) или омепразола (маркерный субстрат CYP 2C19) у пациентов онкологического профиля. Вотриент вызывает повышение показателей средней AUC и Cmax мидазолама (маркерный субстрат CYP 3A4) приблизительно на 30%, а также повышение на 33–64% соотношения концентрации декстрометорфана и концентрации его активного метаболита декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (маркерный субстрат CYP 2D6). Комбинированное применение Вотриента по 800 мг 1 раз в сутки и паклитаксела (субстрат CYP 3A4 и CYP 2C8) в дозе 80 мг/м2 1 раз в неделю приводит к повышению AUC и Cmax паклитаксела в среднем на 26 и 31% соответственно.
Влияние Вотриента на транспортные белки
Результаты исследований in vitro также продемонстрировали, что пазопаниб является потенциальным ингибитором транспортных белков UGT1A1 и OATP1B1 с IC50 (50% максимальная ингибирующая концентрация) на уровне 1,2 и 0,79 мкмоль/мл соответственно. Пазопаниб может повышать концентрацию лекарственных препаратов, элиминирующихся преимущественно благодаря UGT1A1 и OATP1B1.
Влияние приема пищи на Вотриент
Прием Вотриента одновременно с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и повышению Cmax приблизительно в 2 раза. Поэтому Вотриент следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

в клинических исследованиях изучались дозы Вотриента до 2000 мг. У 1 из 3 пациентов, получавших препарат в дозе 2000 и 1000 мг/сут, отмечали повышенную утомляемость 3-й степени тяжести (дозолимитирующая токсичность) и АГ 3-й степени тяжести соответственно.
Симптомы и признаки: в настоящее время имеется ограниченная информация о случаях передозировки Вотриента.
Лечение: специфический антидот при передозировке пазопаниба отсутствует. Применяют обычные поддерживающие средства в зависимости от клинических показаний. Гемодиализ вряд ли будет способствовать улучшению элиминации пазопаниба, поскольку препарат не экскретируется почками в существенных количествах и в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре ниже 30 °C.

*Все результаты индивидуальны и зависят от Вашего состояния здоровья