Главная » Каталог лекарств

Вориконазол-Виста пор. д/р-ра д/инф. 200 мг фл., №1

состав

действующее вещество: voriconazole;

1 флакон содержит вориконазола 200 мг

Вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс; лактоза моногидрат.

Лекарственная форма

Порошок для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Фармакологическая группа

Противомикробные средства для системного применения. Производные триазола. Вориконазол.

Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Вориконазол - противогрибковое средство группы триазолов. Основной механизм действия вориконазола связан с угнетением важнейшего этапа биосинтеза грибкового эргостерола - 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450. Аккумуляция 14-альфа-метилстеролив коррелирует с последующей потерей эргостерола в клеточной мембране грибов и обусловливает противогрибковой активностью вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол более селективным к грибковым ферментов цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 у млекопитающих.

Фармакокинетические / фармакодинамические связи

В ходе 10 терапевтических исследований медианное значение средней и максимальной концентрации в плазме отдельных пациентов составило, соответственно, 2425 нг / мл (мижквартильний диапазон 1193-4380 нг / мл) и 3742 нг / мл (мижквартильний диапазон 2027-6302 нг / мл). Положительного взаимосвязи между средней, максимальной и минимальной концентрацией вориконазола в плазме крови и его эффективностью в ходе терапевтических исследований не выявлено, а исследования такой связи при профилактическом применении не проводилось.

Фармакокинетические и фармакодинамические анализ данных клинических исследований обнаружил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме и отклонениями показателей печеночных проб и нарушениями зрения. Корректировка дозы в исследованиях профилактического применения препарата не изучалось.

Клиническая эффективность и безопасность

В исследованиях in vitro вориконазол демонстрирует противогрибковой активностью широкого спектра против различных видов Candida (включая резистентный к флуконазолу штамм C. krusei и резистентные штаммы C. glabrata и C. albicans) и фунгицидное активность против всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидное активность против новых патогенных грибков, включая Scedosporium и Fusarium, которые характеризуются ограниченной чувствительностью к существующим противогрибковых средств.

Клиническая эффективность (с частичной или полной ответом) была продемонстрирована при инфекциях, вызванных различными видами Aspergillus, в том числе A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; различными видами Candida, в т. ч. С. albicans, С . glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и C. tropicalis; некоторыми штаммами C. dubliniensis, C. inconspicua и С. guilliermondii, различными видами Scedosporium, в т. ч. S. apiospermum, S. prolificans, и различными видами Fusarium.

Другие грибковые инфекции (часто как с частичной, так и с полным ответом) включают отдельные случаи инфекций, вызванных различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium, в т. ч. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и различными видами Trichosporon, включая T. beigelii.

In vitro активность против клинических изолятов наблюдалась для различных видов Acremonium, различных видов Alternaria, различных видов Bipolaris, различных видов Cladophialophora и Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола в диапазоне от 0,05 до 2 мкг / мл.

In vitro продемонстрировано активность против различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

предела чувствительности

Перед тем, как начать терапию, необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие соответствующие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации возбудителей заболевания. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и лабораторных исследований; однако, только результаты станут доступными, следует соответствующим образом скорректировать антиинфекционной терапии.

К видам, чаще всего вызывают инфекционные заболевания у людей, принадлежащих C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata и C. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг / л.

Однако in vitro активность вориконазола против различных видов Candida не является одинаковой. В частности, по C. glabrata MИК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все усилия для идентификации Candida до уровня вида. При наличии результатов тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев границ чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к противомикробным средствам (EUCAST).

Предела чувствительности EUCAST

виды Candida Предельные значения МИК (мг / л)     ≤ S (Чувствительный) > R (Резистентный) Candida albicans 1 0,125 0,125 Candida tropicalis 1 0,125 0,125 Candida parapsilosis 1 0,125 0,125 Candida glabrata 2 Доказательные данные недостаточны Candida krusei 3 Доказательные данные недостаточны Другие виды Candida 4 Доказательные данные недостаточны

1 Штаммы со значениями МИК, превышающих пределы чувствительности (S), встречаются редко или о них еще не сообщалось. Идентификацию любого из таких изолятов и тестирования его чувствительности к противомикробным средствам необходимо выполнить повторно, и в случае подтверждения результата изолят должен быть направлен в референтной лаборатории.

2 В клинических исследованиях ответ на вориконазол у пациентов с инфекциями, вызванными С. glabrata, была на 21% ниже по сравнению с C. albicans, C. parapsilosis и С. tropicalis. In vitro данные продемонстрировали незначительное увеличение резистентности C. glabrata к вориконазола.

3 В клинических исследованиях ответ на вориконазол у пациентов с инфекциями, вызванными C. krusei, была подобна ответы C. albicans, C. parapsilosis и C. tropicalis. Однако, поскольку для анализа EUCAST было доступно лишь 9 случаев такой инфекции, на сегодняшний день недостаточно доказательных данных для установления клинических границ чувствительности для C. krusei.

4 EUCAST НЕ установил для вориконазола границ чувствительности, которые не зависят от вида возбудителя.

клинический опыт

В этом разделе успешным результатом признается полная или частичная ответ.

Инфекции, вызванные различными видами Aspergillus - эффективность препарата у пациентов с аспергиллезом, которые имеют плохие прогнозы

Вориконазол in vitro продемонстрировал фунгицидное активность против различных видов Aspergillus. Эффективность и улучшение показателей выживаемости при применении вориконазола по сравнению с традиционным амфотерицином В в первичной терапии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном, многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с иммунодефицитом, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол применялся внутривенно, при этом нагрузочная доза составляла 6 мг / кг каждые 12:00 в течение 24 часов с последующей поддерживающей дозой 4 мг / кг каждые 12:00 в течение не менее 7 дней. После этого допускался переход на пероральное применение средства в дозе 200 мг каждые 12:00. Средняя продолжительность лечения вориконазолом при внутривенном применении составляла 10 дней (при диапазоне 2-85 дней). Средняя продолжительность приема внутрь вориконазола после завершения внутривенной терапии вориконазолом составляла 76 дней (при диапазоне 2-232 дня).

Удовлетворительная глобальный ответ (полное или частичное исчезновение всех характерных симптомов, признаков, радиографических / бронхоскопических отклонений, имеющихся на исходном уровне), наблюдалась у 53% пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с 31% пациентов, принимавших препарат сравнения. Коэффициент 84-дневной выживаемости при применении вориконазола был статистически значительно выше, чем при применении препарата сравнения, при этом было отмечено клинически и статистически значимое преимущество в пользу вориконазола как по времени к летальному исходу, так и по времени до прекращения применения препарата из-за токсичности.

Это исследование подтвердило результаты одного из предыдущих проспективных исследований, которое показало положительный результат у пациентов, у которых плохой прогноз был обусловлен факторами риска, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и, особенно, церебральные инфекции (обычно сопровождаются почти 100% летальным исходом).

Исследование включало церебральный, синусовый, легочный и диссеминированный аспергиллез у пациентов с трансплантацией костного мозга и солидных органов, злокачественными заболеваниями крови, раком и СПИДом.

Кандидемия, не сопровождается нейтропенией

Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином В с последующим применением флуконазола при первичном лечении кандидемии была продемонстрирована в открытом сравнительном исследовании. В исследование было включено 370 пациентов без нейтропении (старше 12 лет) с подтвержденной кандидемию, из которых 248 применяли вориконазол. В 9 пациентов из группы вориконазола и у 5 из группы амфотерицина В с последующим применением флуконазола отмечалась Микологическая подтверждена инфекция глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью исключались из исследования. В обоих терапевтических группах средняя продолжительность лечения составляла 15 дней. При первичном анализе успешная ответ оценивалась Комиссией по контролю данных, для членов которой информация об исследуемом лекарственном средстве была замаскирована. Успешная ответ определялась как исчезновение / уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции с эрадикацией Candida в крови и инфицированных участках глубоких тканей через 12 недель после завершения лечения. Пациенты, не прошедшие оценку через 12 недель после завершения лечения, считались потерпевшими терапевтическую неудачу. В этом анализе успешная ответ наблюдалась у 41% пациентов в обеих терапевтических группах.

Во вторичном анализе, в котором применялись оценки Комиссии по контролю данных на последний контрольный момент (завершение лечения или 2, 6 или 12 недель после завершения терапии) показатели успешного ответа при применении вориконазола и схемы лечения амфотерицином В с последующим применением флуконазола составляли 65% и 71 % в соответствии. Оценку исследователями успешного результата в каждый из контрольных моментов времени приведены в следующей таблице 1.

Таблица 1

момент времени Вориконазол (N = 248) Амфотерицин В → флуконазол (N = 122) Время после завершения лечения   178 (72%)   88 (72%) Через 2 недели после ЗЛ 125 (50%) 62 (51%) Через 6 недель после ЗЛ 104 (42%) 55 (45%) Через 12 недель после ЗЛ 104 (42%) 51 (42%)

Тяжелые инфекции, вызванные грибком рода Candida, которые трудно поддаются лечению

В исследовании участвовали 55 пациентов с тяжелыми системными инфекциями, вызванными грибком Candida, которые трудно поддаются лечению (в т. Ч. Кандидемия, диссеминированный кандидоз и другие инвазивные кандидоз), и в отношении которых предыдущая противогрибковое терапия, в частности, флуконазолом, оказалась неэффективной. Успешная ответ отмечалась у 24 пациентов (у 15 - полный ответ, в 9 - частичная). При лечении флуконазол-резистентных инфекций, вызванных грибками, которые не принадлежат к виду albicans, успешный результат отмечался в 3/3 пациентов с инфекциями, вызванными С. krusei (полный ответ) и в 6/8 пациентов с инфекциями, вызванными С. glabrata ( 5 полных ответов, 1 частичная). Клиническая эффективность подтверждалась ограниченными данными о чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам.

Инфекции, вызванные видами Scedosporium и Fusarium

Вориконазол продемонстрировал эффективность против таких редких грибковых патогенов:

Различные виды Scedosporium. Успешная ответ на лечение вориконазолом наблюдалась у 16 ??из 28 пациентов (6 полных ответов, 10 частных) с инфекциями, вызванными S. apiospermum, и в 2 с 7 пациентов (в обоих случаях - частичный ответ) с инфекциями, вызванными S. prolificans. Кроме того, успешная ответ наблюдалась у 1 из 3 пациентов с инфекциями, вызванными больше чем одним микроорганизмом, включая различные виды Scedosporium.

Различные виды Fusarium. В 7 из 17 пациентов лечение вориконазолом было успешным (3 полных ответы, 4 частичных). Из этих 7 пациентов в 3 была диссеминированная инфекция глаза, у 1 - инфекция синусовых пазух и в 3 - диссеминированная инфекция. В остальных 4 пациентов с фузариозом была инфекция, вызванная несколькими микроорганизмами, при этом в 2 из них отмечался благоприятный исход.

Большинство пациентов, которые получали вориконазол для лечения перечисленных выше редких инфекций, имели непереносимость или плохо поддавались предыдущий противогрибковой терапии.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций - эффективность препарата у реципиентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) без предварительной подтвержденной или возможной инвазивной грибковой инфекции (ИГИ)

Вориконазол сравнивался с итраконазолом как первичная профилактика в открытом сравнительном многоцентровом исследовании реципиентов аллогенной ТГСК взрослого и подросткового возраста без предварительной подтвержденной или возможной ИГИ. Успех определялся как способность продолжать профилактическое применение исследуемого лекарственного средства в течение 100 дней после ТГСК (без прерываний> 14 дней) и выживаемость без подтвержденной или возможной ИГИ в течение 180 дней после ТГСК. Модифицированная популяция всех рандомизированных пациентов включала 465 реципиентов аллогенной ТГСК, причем 45% пациентов имели острый миелобластный лейкоз (ОМЛ).

Из всех пациентов 58% подлежали применению миелоаблативную режимов кондиционирования. Профилактическое применение исследуемого лекарственного средства начиналось сразу после ТГСК 224 пациенты получали вориконазол и 241 - итраконазол. Средняя продолжительность профилактического применения исследуемого лекарственного средства в популяции всех рандомизированных пациентов составила 96 дней для вориконазола и 68 дней - для итраконазола.

Показатели успеха и другие вторичные конечные точки представлены в таблице 2

Таблица 2

Конечные точки исследования вориконазол N = 224 Итраконазол N = 241 Разница в количестве и 95% доверительный интервал (ДИ) значение р Успех на 180-й день 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%) ** 0,0002 **

* Первичная конечная точка исследования.

** Разница в количестве 95% ДИ и значение p, полученные после поправки на рандомизацию.

В таблице 3 приведены частоту возникновения новых ИГИ до 180-го дня и первичную конечную точку исследования в виде успеха на 180-й день у пациентов с ОМЛ и миелоаблативную режимами кондиционирования соответственно

Таблица 3

ОМЛ

Конечные точки исследования вориконазол (N = 98) Итраконазол (N = 109) Разница в количестве и 95% доверительный интервал (ДИ) Новые ИГИ - 180-й день 1 (1,0%) 2 (1,8%)

• 0,8% (-4,0%, 2,4%) **

Успех на 180-й день 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%) ***

* Первичная конечная точка исследования.

** При применении допустимого предела в 5% демонстрируется не ниже эффективность.

*** Разница в количестве 95% ДИ, полученные после поправки на рандомизацию.

Миелоаблативную режимы кондиционирования

Конечные точки исследования Вориконазол (N = 125) итраконазол (N = 143) Разница в количестве и 95% доверительный интервал (ДИ): Новые ИГИ - 180-й день 2 (1,6%) 3 (2,1%)

• 0,5% (-3,7%, 2,7%) **

Успех на 180-й день 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%) ***

* Первичная конечная точка исследования.

** При применении допустимого предела в 5% демонстрируется не ниже эффективность.

*** Разница в количестве 95% ДИ, полученные после поправки на рандомизацию.

Вторичная профилактика ИГИ - эффективность у реципиентов ТГСК с предыдущей подтвержденной или ИГИ

Применение вориконазола для вторичной профилактики изучалось в открытом несравнительном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной ТГСК с предыдущей подтвержденной или ИГИ. Первичной конечной точкой была частота возникновения подтвержденной или возможной ИГИ течение первого года после ТГСК. Популяция всех рандомизированных пациентов включала 40 человек с предыдущей ИГИ, в том числе 31 человек - с аспергиллезом, 5 - с кандидозом и 4 - с другими ИГИ. Средняя продолжительность применения исследуемого лекарственного средства для профилактики в популяции всех рандомизированных пациентов составила 95,5 дней.

Подтвержденные или возможные ИГИ возникли в 7,5% (3/40) пациентов в течение первого года после ТГСК, в том числе 1 случай кандидемии, 1 случай сцедоспориозу (в обоих случаях рецидив предыдущей ИГИ) и один случай зигомикозу. Коэффициент выживаемости на 180-й день составлял 80,0% (32/40), а годовой показатель - 70,0% (28/40).

продолжительность лечения

В ходе клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол в течение более 12 недель, из них 164 пациентов применяли препарат более 6 месяцев.

дети

61 пациент в возрасте от 9 месяцев до 15 лет, имел подтверждены или возможные ИГИ, получал лечение вориконазолом. К этой категории относились 34 пациента в возрасте от 2 до 12 лет и 20 пациентов в возрасте 12-15 лет.

У большинства пациентов (57/61) предыдущая противогрибковое терапия не дала результатов. Терапевтические исследования включали 5 пациентов в возрасте 12-15 лет, остальные пациенты получали вориконазол в рамках благотворительно-исследовательских программ применения средства. Основными заболеваниями у этих пациентов были злокачественные заболевания крови (27 пациентов) и хронический гранулематоз (14 пациентов). Наиболее распространенной грибковой инфекцией был аспергиллез (43/61, 70%).

Клинические исследования, в которых оценивался интервал QTc

Для оценки влияния исследовательских средств на интервал QT с здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое, рандомизированное перекрестное исследование с разовым применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составило 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола в соответствии и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс относительно исходного уровня. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики

Фармакокинетика вориконазола определялась у здоровых добровольцев, представителей отдельных групп пациентов и больных лиц. При пероральном применении препарата в дозе 200 мг или 300 мг дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов с риском аспергиллеза (преимущественно у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических или гемопоэтических тканей) фармакокинетические характеристики заключались в быстрой и устойчивой абсорбции, аккумуляции и нелинейной фармакокинетики и согласовывались с результатами, полученными у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола не является линейной через интенсивность его метаболизма. При увеличении дозы наблюдается больше, чем пропорциональное, повышение экспозиции. Согласно оценкам, в среднем увеличение пероральной дозы с 200 мг дважды в сутки до 300 мг дважды в сутки вызывает 2,5-кратное повышение экспозиции (AUC τ ). Пероральная поддерживающая доза 200 мг (100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) обеспечивает экспозицию вориконазола, подобную экспозиции, которая достигается при применении дозы 3 мг / кг. Пероральная поддерживающая доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) обеспечивает такую же экспозицию, как доза 4 мг / кг при внутривенном применении. При применении в рекомендованных внутривенных или пероральных нагрузочных доз концентрация в плазме крови, приближенная к равновесному состоянию, достигается в течение первых 24 часов после приема. Без нагрузочной дозы аккумуляция происходит в течение многократного применения доз препарата дважды в сутки, при этом равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у большинства испытуемых достигается до 6-го дня.

Безопасная продолжительность применения гидроксипропилбетадексу у человека составляет лишь 21 день (250 мг / кг / сут).

абсорбция

После перорального применения вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется, при этом максимальная концентрация в плазме крови (С max ) достигается через 1-2 часа после приема. Биодоступность вориконазола после перорального применения составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров С max и AUC τ снижались на 34% и 24% соответственно. Изменения pH в желудке не влияют на абсорбцию вориконазола.

распределение

Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л / кг, что свидетельствует о его широкое распределение в тканях. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%.

Образцы спинномозговой жидкости, полученные у 8 пациентов, принимавших участие в программе благотворительно-исследовательского применения препарата показали, что во всех образцах определяются концентрации вориконазола.

метаболизм

Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется в печени изоферментами цитохрома P450 - CYP2C19, СУР2С9 и CYP3A4.

Вориконазол характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью фармакокинетики.

В исследованиях in vivo было показано, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20% пациентов азиатского происхождения будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной расы количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3-5%. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, показали, что в «медленных метаболизаторов» экспозиция вориконазола (AUC τ ) в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» имеют в среднем вдвое выше экспозицию вориконазола, чем гомозиготные «быстрые метаболизаторы».

Главным метаболитом вориконазола N-оксид, что составляет 72% от всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, которые циркулируют в плазме. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковым активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Выведение

Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2% дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определяется примерно 80% радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83% - после многократного перорального применения. Большая часть (> 94%) радиоактивных веществ выводится из организма в течение первых 96 часов как после перорального, так и после применения препарата.

Период полувыведения вориконазола в конечной фазе элиминации зависит от дозы и составляет примерно 6:00 после перорального применения 200 мг. Через нелинейную фармакокинетику период полувыведения в конечной фазе не используется для оценки аккумуляции или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Пол

В исследовании с применением многократных пероральных доз препарата С max и AUC τ у здоровых молодых женщин были, соответственно, на 83% и 113% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). В том же исследовании не было выявлено значительной разницы в С max и AUC τ между здоровыми мужчинами пожилого возраста и здоровыми женщинами пожилого возраста (≥ 65 лет).

В клинических исследованиях не осуществлялась корректировка дозы в зависимости от пола. Профиль безопасности и концентрация в плазме крови были подобными у мужчин и женщин. Следовательно, нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола.

Пациенты пожилого возраста

В исследовании с применением многократных пероральных доз препарата С max и AUC τ у здоровых мужчин литньоого возраста (≥ 65 лет) были, соответственно, на 61% и 86% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Не было выявлено значительной разницы в С max и AUC τ между здоровыми женщинами пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровыми молодыми женщинами (18-45 лет).

В терапевтических исследованиях не осуществлялась корректировка дозы в зависимости от возраста. Наблюдался связь между концентрацией в плазме крови и возрасту. Профиль безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста был подобным, следовательно, нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста.

дети

Рекомендуемые дозы для пациентов детского и подросткового возраста базируются на популяционном фармакокинетического анализа данных, полученных в 112 детей с иммунодефицитом в возрасте от 2 до 12 лет и 26 подростков в возрасте от 12 до 17 лет. В ходе 3 фармакокинетических исследований с участием детей оценивались многократные внутривенные дозы в 3, 4, 6, 7 и 8 мг / кг дважды в сутки и многократные пероральные дозы (с применением порошка для пероральных суспензий) 4 мг / кг, 6 мг / кг и 200 мг дважды в сутки. В одном Фармакокинетические исследования с участием подростков оценивались внутривенные погрузочные дозы 6 мг / кг дважды в сутки в 1-й день с последующим внутривенным применением дозы 4 мг / кг дважды в сутки и пероральным приемом таблеток 300 мг дважды в сутки. По сравнению со взрослыми, у пациентов детского возраста наблюдалась более значительная межиндивидуальная вариабельность.

Сравнение фармакокинетических данных у детей и взрослых свидетельствует, что прогнозируемая общая экспозиция (AUC τ ) у детей после применения внутривенной нагрузочной дозы 9 мг / кг была сопоставимой с экспозицией у взрослых пациентов после применения внутривенной нагрузочной дозы 6 мг / кг. Прогнозируемая общая экспозиция у детей после внутривенного применения поддерживающих доз 4 и 8 мг / кг дважды в сутки была сопоставимой с экспозицией у взрослых после внутривенного применения доз 3 и 4 мг / кг дважды в сутки соответственно. Прогнозируемая общая экспозиция у детей после применения пероральной поддерживающей дозы 9 мг / кг (максимум 350 мг) дважды в сутки была сопоставимой с экспозицией у взрослых после применения дозы 200 мг перорально дважды в сутки. При внутривенном введении дозы 8 мг / кг экспозиция вориконазола примерно вдвое выше, чем при применении дозы 9 мг / кг перорально.

Более высокая внутривенная поддерживающая доза для детей по сравнению со взрослыми, связанная с высшим элиминационных способностью у детей через большее соотношение массы печени и общей массы тела. Однако биодоступность при пероральном применении может быть ограниченной у пациентов детского возраста с мальабсорбцией и очень низкой для своего возраста массой тела. В таком случае рекомендуется внутривенное применение вориконазола.

Экспозиция вориконазола у большинства пациентов подросткового возраста была сопоставимой с экспозицией у взрослых, которые использовали такие же схемы дозирования. Однако в некоторых младших подростков с низкой массой тела наблюдалась ниже экспозиция вориконазола по сравнению со взрослыми. Вероятно, у таких пациентов метаболизм вориконазола происходит как в детском организме, а не как в организме подростков или взрослых людей. Учитывая данные популяционного фармакокинетического анализа, 12-14-летним подросткам с массой тела менее 50 кг следует применять детские дозы.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (уровень сывороточного креатинина> 2,5 мг / дл) происходит аккумуляция гидроксипропилбетадексу.

У пациентов с нормальной функцией почек фармакокинетический профиль гидроксипропилбетадексу, что входит в состав вориконазола, характеризуется коротким периодом полувыведения (1-2 часа) и отсутствием аккумуляции после последовательного применения суточных доз. У здоровых добровольцев исследований и у пациентов с почечной недостаточностью любой степени тяжести большая часть (> 85%) дозы гидроксипропилбетадексу в (8 г) выводится с мочой. У лиц с легким, средним и тяжелым степенью нарушения функции почек период полувыведения превышал нормальные значения примерно в 2, 4 и 6 раз соответственно. У таких пациентов последовательные инфузии могут привести к аккумулированию гидроксипропилбетадексу до достижения равновесного состояния. Гидроксипропилбетадекс выводится из организма при гемодиализе, при этом клиренс составляет 37,5 ± 2,4 мл / мин.

Нарушение функции печени

После однократного приема дозы (200 мг) AUC была на 233% выше у пациентов с легкой или средней степенью цирроза печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с добровольцами исследований с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияло на связывание вориконазола с белками.

В исследовании многократных пероральных доз AUC τ была одинаковой у пациентов с циррозом печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) при применении поддерживающей дозы 100 мг дважды в сутки и у добровольцев исследований с нормальной функцией печени при применении дозы 200 мг дважды в сутки. Фармакокинетических данных по пациентов с циррозом печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет.

показания

Вориконазол - противогрибковое средство широкого спектра действия группы триазолов, предназначенной взрослым и детям старше 2 лет для лечения:

• инвазивного аспергиллеза;
• кандидемии, не сопровождается нейтропенией;
• резистентных к флуконазолу тяжелых инвазивных инфекций, вызванных возбудителями вида Candida (включая C. krusei)
• тяжелых грибковых инфекций, вызванных возбудителями видов Scedosporium и Fusarium.

Вориконазол следует применять, в первую очередь, пациентам с прогрессирующими инфекциями, потенциально угрожающие жизни.

Препарат предназначен также для профилактики инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у реципиентов из группы высокого риска.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение с субстратами CYP3A4 (терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом и хинидином), поскольку при этом увеличивается концентрация указанных лекарственных средств в плазме, что может привести к удлинению интервала QTc, а в некоторых случаях - до желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см . раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти препараты могут значительно снизить концентрацию вориконазола в плазме (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг или более 1 раз в сутки, поскольку при таких дозах эфавиренз значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови здоровых добровольцев исследований. Вориконазол, в свою очередь, значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», по снижению доз см. Раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг и более 2 раза в сутки), поскольку при такой дозе ритонавир значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме здоровых субъектов исследований (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», по снижение доз см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение концентрации этих лекарственных средств в плазме крови может вызвать эрготизм (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с сиролимус, поскольку вориконазол может значительно увеличить концентрацию сиролимус в плазме (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение со зверобоем (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вориконазол ингибирует активность и метаболизируется с помощью изоферментов цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны, соответственно, повышать или снижать концентрацию вориконазола в плазме крови, а вориконазол обладает потенциалом повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома CYP450.

Если не указано иное, исследования лекарственного взаимодействия при участии здоровых взрослых добровольцев мужского пола при многократном пероральном применении вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки (BID) до достижения равновесного состояния. Результаты согласуются с данными, полученными в других исследуемых популяциях и при других способах применения.

Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам, которые одновременно принимают препараты, способные продлить интервал QTc. При наличии потенциала вориконазола повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистамины, хинидин, цизаприд, пимозид), одновременное применение противопоказано (см. Ниже и раздел «Противопоказания»).

Таблица взаимодействия

Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами продемонстрировано в таблице 4 (1 раз в сутки - «QD» 2 раза в сутки - «BID» 3 раза в сутки «TID», не определены - «н / у»). Направление стрелки по каждому фармакокинетического параметра базируется на 90% доверительном интервале соотношение средних геометрических и означает «находится в пределах диапазона 80-125%» (↔), «ниже диапазона 80-125%» (↓), «выше диапазона 80-125 % »(↑). Звездочка (*) означает двустороннюю взаимодействие. AUC τ - площадь под кривой в течение интервалов между приемами средства, AUC t - площадь под кривой от нуля до определенного времени t, AUC 0-∞ - площадь под кривой от нуля до бесконечности.

Взаимодействия в таблице 4 приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано одновременное применение требует коррекции дозы и тщательного клинического и / или биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий, но может вызывать клиническую заинтересованность в данной терапевтической области.

Таблица 4

Лекарственное средство (Механизм взаимодействия) взаимодействие Среднее геометрическое изменения,% Рекомендации по одновременному применению Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин (CYP3A4-субстраты) Хотя соответствующие исследования не проводились, повышение концентраций этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT с и редко - к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» Противопоказано (см. «Противопоказания») Карбамазепин и барбитураты длительного действия, например фенобарбитал, мефобарбитал (мощные индукторы CYP450)   Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, вероятно, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола. Противопоказано (см. «Противопоказания») Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) 400 мг 1 раз в сутки вместе с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки * 300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки *         C max эфавиренза ↑ 38% AUC τ эфавиренза ↑ 44% C max вориконазола ↓ 61% AUC τ вориконазола ↓ 77% По сравнению с 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки: C max эфавиренза ↔ AUC τ эфавиренза ↑ 17% По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: C max вориконазола ↑ 23% AUC τ вориконазола ↓ 7% Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано (см. «Противопоказания») При одновременном применении вориконазола и эфавиренза поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренза следует снизить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к исходной дозы эфавиренза (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения») Алкалоиды спорыньи, например эрготамин и дигидроэрготамин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать плазменные концентрации алкалоидов спорыньи и приводить к развитию эрготизма Противопоказано (см. «Противопоказания») Рифабутин (мощный индуктор CYP450)   300 мг 1 раз в сутки   300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки *)     300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки *)   C max вориконазола ↓ 69% AUC τ вориконазола ↓ 78% По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: C max вориконазола ↓ 4% AUC τ вориконазола ↓ 32% C max рифабутина ↑ 195% AUC τ рифабутина ↑ 331% По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: C max вориконазола ↑ 104% AUC τ вориконазола ↑ 87%   Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риск. Поддерживающую дозу вориконазола можно повысить до 5 мг / кг 2 раза в сутки или 200 мг до 350 мг перорально 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки у пациентов с массой тела ниже 40 кг) (см . раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (таких как увеит) Рифампицин (мощный индуктор CYP450) 600 мг 1 раз в сутки C max вориконазола ↓ 93% AUC τ вориконазола ↓ 96% Противопоказано (см. «Противопоказания») ритонавир (Ингибитор протеаз) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки) * C max и AUC τ ритонавира ↔ C max вориконазола ↓ 66% AUC τ вориконазола ↓ 82% C max ритонавира ↓ 25% AUC τ ритонавира ↓ 13% C max вориконазола ↓ 24% AUC τ вориконазола ↓ 39% Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано (см. «Противопоказания»). Одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риск препараты зверобоя (Индуктор CYP450; индуктор P-гликопротеина) 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с 400 мг вориконазола разово) В независимом опубликованном исследовании AUC 0- ∞ вориконазола ↓ 59% Противопоказано (см. «Противопоказания») эверолимус (Субстрат CYP3A4, субстрат р-гликопротеина) Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может вызвать значительное повышение плазменной концентрации эверолимуса Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации эверолимуса (см. Раздел «Особенности применения») Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4) C max вориконазола ↑ 57% AUC τ вориконазола ↑ 79% C max флуконазола - н / с AUC τ флуконазола - н / с   Не установлено, какое снижение дозы и / или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимое для избежания этого эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом фенитоин (Субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)   300 мг 1 раз в сутки             300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки) * C max вориконазола ↓ 49% AUC τ вориконазола ↓ 69% C max фенитоина ↑ 67% AUC τ фенитоина ↑ 81% По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: C max вориконазола ↑ 34% AUC τ вориконазола ↑ 39%   Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риск. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг / кг 2 раза в сутки или 200 мг до 400 мг перорально 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг в сутки внутрь 2 раза в сутки пациентам с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы») антикоагулянты Варфарин (субстрат CYP2C9) (Разовая доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазола 2 раза в сутки) Другие пероральные кумарины, такие как фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9 и CYP3A4)   Максимально протромбиновое время увеличивался примерно вдвое Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и, таким образом, вызвать удлинение ПВ Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие соответствующие показатели свертывания крови и осуществлять соответствующую коррекцию доз антикоагулянтов Бензодиазепины, например мидазолам, триазолам, алпразолам (субстраты CYP3A4)   Хотя соот

*Все результаты индивидуальны и зависят от Вашего состояния здоровья