Главная » Каталог лекарств

Виктрелис 200мг №336 боцепревир

Склад

діюча речовина: boceprevir;

1 капсула містить 200 мг боцепревіру;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, крахмаль прежелатинізований, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат.

Капсула: кришка: заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид, желатин;

корпус: заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид, желатин.

Лікарська форма

Капсулі.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий порошок у капсулах розміру «0», які складаються з корпусу жовтуватого (of-white) непрозрачного кольору з кодом препарату ID «314», нанесеним червоною фарбою, та жовтувато-коричневої кришечки з логотипом « MSD», нанесений червоною фарбою.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази. Код ATX J05A E12.

Фармакологічні властивості

Фармакодинамика. Віктреліс є інгібітором протеази NS3 вирусу гепатиту С (HCV). Ковалентно, але зворотно він зв'язується з активним серином (Ser139) протеази NS3 за допомогою функціональної групи (альфа)-кетоаміду, гальмуючи реплікацію вирусу у клітинах-господарях, інфікованих HCV.

Противірусна активність у культурі клітин

У біохімічній пробі оцінювали противірусну активність боцепревіру щодо повільного зв'язування інгібіторів протеази NS3 у системі реплікону HCV. У пробі 72-годинної клітинної культури значення інгібуючої концентрації IC 50  та IC 90 проти генотипу 1b репліконів для боцепревіру були від 200 до 600 нМ та від 400 до 900 нМ відповідно. Зниження кількості РНК реплікону є першочерговим щодо часу лікування. Лікування при IC 90  протягом 72 годин призводило до зниження рівня РНК реплікону на 1 log. Продовження лікування на 15-й день призводило до зниження рівнів РНК реплікону на 2 log. Значення інгібуючої концентрації IC 50  та IC 90  проти генотипу 1а репліконів для боцепревіру були 900 нМ та 1400 нМ відповідно.

Оцінка різних комбінацій боцепривіру та інтерферону альфа-2b, що дають 90 % пригнічення РНК реплікону, показувало додатковий ефект; свідчення взаємодії чи антагонізму виявлено не було.

Резистентність.  Резистентність щодо Віктрелісу визначали у біохімічних пробах та пробах реплікону. Дія Віктрелісу знижувалася (у 2-16 разів) наступними основними стійкими амінокислотними мутантами, пов'язаними з резистентністю (RAV): V36M, T54A, R155K, A156S та V170A. Втрата ефективності (більш ніж у 50 разів) спостерігалася з амінокислотними мутантами, пов'язаними з резистентністю: A156T. Реплікони, які несуть мутант A156T, менш життєздатні, ніж реплікони, які несуть інші RAV. Багаторазовий ріст резистентності для подвійних RAV приблизно дорівнював добутку показників резистентності окремих RAV.

Об'єднаний аналіз хворих, які раніше не лікувалися, та хворих, попереднє лікування яких виявилося неефективним, які протягом 4 тижнів отримували пегінтерферон альфа-2b та рибавірин, після чого їм додатково давали Віктреліс 800 мг 3 рази на день у фазі III досліджень, показали , що у 15 % хворих з'явилися RAV, яких не було у базових показниках Аналіз проб показав, що у 53 % пацієнтів, що приймали віктреліс, які не досягли стійкої вірусологічної відповіді, були виявлені RAV, яких не було в базових показниках.

Найчастіше у цих хворих виявлялися амінокислотні заступники V36M (61 %), R155K (68 %) у пацієнтів, інфікованих вирусами генотипу 1а та T54A (42 %), T54S (37 %), A156S (26 %) та V170A (32 %) у пацієнтів, інфікованих вирусами генотипу 1b. Віктреліс, чутливість до інтерферону (що визначалося зниженням на ≥ 1-log 10 вірусного навантаження на 4-й неділі лікування) пов'язували з виявленням меншої кількості RAV, причому серед цих хворих RAV мали 6 %, а серед хворих зі зниженням вірусного навантаження на 4-й неділі лікування < 1-log 10 RAV мали 41%.

У хворих, які приймали Віктреліс і не досягли стійкої вірусологічної відповіді та яким проводили аналіз проб на RAV у період після визначення базових показників, чутливість до інтерферону пов'язували з виявленням меншої кількості RAV, причому серед цих хворих RAV мали 31 %, а серед хворих зі зниженням вирусного навантаження на 4-й неділі лікування < 1-log 10  RAV мали 68 %. Не схоже, що наявність RAV у базових показниках було помітно пов'язане з відповіддю на лікування у хворих, які отримували потрійну комбінацію.

Дані дослідження неперервного тривалого спостереження за пацієнтами, які не досягли стійкої вірусологічної відповіді при середній тривалості спостереження протягом приблизно 2 років, показують, що RAV можуть повернутися до стану, який був до мутації.

Фармакокінетика. Боцепревір поглинався після перорального прийому із середнім значенням T max  2 години. AUC, C max  та C min  стійкого стану збільшувалися не зовсім пропорційно дозам, а окремі рівні взаємодії істотно перекривалися при 800 мг та 1200 мг, показуючи менше поглинання при більш високих дозах. Накопичування є мінімальним, та фармакокінетичний стійкий стан досягається після приблизно 1 дня прийому препарату 3 рази на день.

У здорових добровольців, які отримували лише боцепревір 800 мг 3 рази на день, вплив препарату характеризувався такими показниками: AUC(т) 6147 нг-г/мл, C max  1913 нг/мл та C min  90 нг/мл. Результати фармакокінетичного дослідження були однаковими для здорових добровольців та HCV-інфікованих пацієнтів.

Абсолютна біодоступність Віктрелісу не була вивчена.

Віктреліс слід застосовувати з їжею. При такому прийомі по 800 мг 3 рази на день їжа покращувала експозицію боцепревіру на 60 % порівняно з прийомом натощак. препарату зроблень за 5 хвилин до вживання їжі, під час вживання їжі або відразу після їди.

Розподіл.  Боцепревір має середній об'єм розподілу (Vd/F) приблизно 772 л при досягненні рівноважної концентрації. Після прийому одноразової дози препарату 800 мг зв'язування з білками плазми крові людини становить приблизно 75 %. Боцепревір приймають у вигляді суміші приблизно двох рівних частин діастереомерів, які швидко взаємоконвертуються у плазмі крові. Співвідношення діастереомерів становить 2:1, причому домінуючий діастереомер є фармакологічно активним, а інший діастереомер – неактивним.

Метаболізм.  Дослідження in vitro показують, що боцепревір, в першу чергу, метаболізується за участю альдо-кеторедуктази в метаболіті з відновленими кетонами, які не мають активності щодо вирусу гепатиту С. Після перорального прийому одноразової дози 800 мг боцепревіру, міченого  14 C, метаболітами була діастереомерна суміш метаболітів з відновленими кетонами, експозиція яких перевищувала експозицію боцепривіру приблизно у 4 рази. Боцепревір також проходитиме, меншою мірою, окислювальний метаболізм через CYP3A4/5.

Виділення.  Боцепревір виділяється з плазми крові із середнім напіврозпадом (t½) приблизно 3,4  години . 79 % дози було виділено із калом і 9 % – із січею та приблизно 8 % та 3 % дози радіовуглецю було виділено з калом та із сечею відповідно.

Показання

Лікування хронічного гепатиту С (HCV) генотипу 1 (у комбінованій терапії з пегільованим інтерфероном альфа та рибавірином) у дорослих пацієнтів, які лікуються вперше або у тих, у яких попередня терапія виявилася неефективною, за відсутності декомпенсації функції печінки.

Протипоказання

• Гіперчутливість до активного речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.
• Аутоімунний гепатит.
• Сумісне застосування з препаратами, кліренс яких значною мірою залежить від CYP3A4/5 та з підвищеною концентрацією в плазмі яких пов'язують тяжкі та/або небезпечні для життя явища: мідазолам та триазолам, беприділ, пімозид, лумефантрін, галофантрин, інгібітори тирозин ловастатин та похідні ріжків.
• Вагітність.
• Віктреліс, у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, протипоказань пацієнтам із цирозом печінки, якщо показник за шкалою Чайлда-П'ю > 6 (клас В та С).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Віктреліс є потужним інгібітором CYP3A4/5. Лікарські препарати, які первично метаболізувалися ферментом CYP3A4/5, могли б мати більший вплив при прийомі Віктрелісу, який може посилити або продовжити терапевтичний вплив та побічні ефекти (див. таблицю 1). Віктреліс не пригнічує і не індукує інші ферменти CYP450.

У дослідженні щодо лікарської взаємодії, що проводилося з дигоксином, Віктреліс обмежував інгібуючий потенціал р-глікопротеїну (P-GP) у клінічно значущих концентраціях (див. таблицю 1).

Препарат частично метаболізується ферментом CYP3A4/5. Спільне застосування Віктрелісу з лікарськими засобами, які індукують або пригнічують CYP3A4/5, може посилювати або послаблювати дію Віктрелісу.

In vitro боцепревір є субстратом P-gp.

Віктреліс у комбінації з пегільованим інтерфероном альфа та рибавірином протипоказань при сумісному прийомі з лікарськими засобами, кліренс яких значною мірою залежить від CYP3A4/5, та з підвищеною концентрацією в плазмі крові яких пов'язують тяжкі та/або небезпечні для життя стани, мідазолам, аміодарон, астемізол, беприділ, пімозид, пропафенон, хінідин, симвастатин, ловастатин, альфузозин, доксазозин та похідні ріжків (дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін, метилергоновін).

Віктреліс може вводитися у поєднанні з інгібіторами AKR.

Одночасне застосування Віктрелісу з рифампіцином або протисудомними препаратами (такими як фенітоїн, фенобарбітал або карбамазепін) може суттєво зменшувати вплив препарату на плазму. Дані відсутні, тому поєднання боцепревіру з цими препаратами не рекомендується.

Слід виявляти обережність з препаратами, що здатні продовжити QT інтервал, такими як аміодарон, хінідин, метадон, пентамідин та деякі нейролептики.

У таблиці 1 наводяться рекомендації щодо дозування в результаті лікарської взаємодії з Віктреліс.

Таблиця 1. Дані щодо фармакокінетичної взаємодії

Лікарські засоби за терапевтичним призначенням Взаємодія* (що обумовлює відомий механізм дії) Рекомендації щодо сумісного прийому АНТИАРИТМІЧНІ Дигоксин (дигоксин 0,25 мг одноразово +  Віктреліс  800 мг три рази на день дигоксин AUC ↑ 19% дигоксин C max корекція дози не  потрібні . Пацієнти ,  які отримують  дигоксин  , повинні  відповідно моніторуватися .  кетоконазолу корекція дози не потрібна. Назначають комбінацію Віктрелісу та кетоконазолу (або інших протигрибкових азолів) дуже  обережно  . ралтегравір C max ↑ 11% ралтегравір C12год ↓ 25% Для Віктрелісу чи  ралтегравіру корекція  дози не потрібна.   боцепревір C max  ↑ 5% боцепревір C min  ↑ 8% тенофовір AUC ↑ 5% тенофовір C max  ↑ 32% Для Віктрелісу та тенофовіру корекція дози не потрібна. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази  Ефавіренц (ефавіренц 600 мг одноразово +  Віктреліс  800 мг 3 рази на день) боцепревір AUC ↓ 19% **  боцепревір C max  ↓ 8% боцепревір C min  ↓ 44% 11% (індукція CYP3A - вплив на боцепревір) Концентрації Віктрелісу у плазмі перед наступним прийомом знижувалися при прийомі з ефавіренцом. Клінічний результат цього зниження не був оцінений безпосередньо.  Етравірин (етравірин 200 мг шкірні 12 годин + Віктреліс 800 мг 3 рази на день  ) боцепревір AUC ↑ 10% боцепревір C max  ↑ 10% боцепревір C 8год  ↓ 12% етравірин AUC ↓  23% етравірин C max  ↓ % Клінічна важливість цих знижень фармакокінетичних параметрів етравірину не була оцінена безпосередньо. Посилений клінічний та лабораторний моніторинг супресії ВІЛ та вирусу гепатиту рекомендовано.  Рілпівірін  (рилпівірин 25 мг кожні 24 години + Віктреліс 800 мг 3 рази на день) боцепревір AUC ↑ 6% боцепревір C max  ↑ 2% боцепревір C 8год      ↑ 4% рилпівірин AUC ↑ 39% рилпівірин C max  ↑ 15% рилпівірин C min  ↑ 51% Для Віктрелісу та рилпівірину корекція дози не потрібна. Інгібітори ВІЛ-протеаз  Атазанавір/Рітонавір  (атазанавір 300 мг + ритонавір 100 мг щоденно + Віктреліс 800 мг 3 рази на день) боцепривір AUC ↓ 5% боцепривір C  max ↓  7% боцепривір C min ↓ max  ↓ 25% атазанавір C min  ↓ 49% ритонавір AUC ↓ 36% ритонавір C max  ↓ 27% ритонавір C min  ↓ 45% Спільне застосування азатанавіру/ритонавіру та Віктрелісу не рекомендовано.  Дарунавір / Рітонавір  (дарунавір 600 мг + ритонавір 100 мг 2 рази на день + Віктреліс 800 мг 3 рази на день) боцепревір AUC  ↓ 32 %  боцепревір  C 36% дарунавір C min  ↓ 59% ритонавір AUC ↓ 27% ритонавір C max  ↓ 13% ритонавір C min  ↓ 45% Спільне застосування дарунавіру/ритонавіру та Віктрелісу не рекомендовано.    Лопінавір/Рітонавір  (лопінавір 400 мг + ринонавір 100 мг 2 рази на день + Віктреліс 800 мг 3 рази на день)                   Ритонавір ( ритонавір 100 мг одноразово + Віктреліс  400 мг 3 рази на день) боцепревір AUC ↓ ↓ боцепревір C min  ↓ 57% лопінавір AUC ↓  34% лопінавір C max  ↓ 30% лопінавір C min ↓ 43% ритонавір C max ↓ 12%  ритонавір C min  ↓ 42% боцепревір AUC  ↓ 2 % боцепревір C min  ↑ 4% (інгібує CYP3A4/5) Спільне застосування лопінавіру/ритонавіру та Віктрелісу не рекомендовано. Коли боцепревір застосовувався з монотерапією ритонавіром, боцепревір знижував концентрації.  АНАЛЬГЕТИКИ  Наркотичні анальгетики/опіоїдозалежні  Бупренорфін/Налоксон (бупренорфін/налоксон 8/2-24/6 мг на  добу + Віктреліс 800 мг 3 рази на день) бупренорфін AUC ↑ 19% бупренорфрін C max ↑  18  % бупре ↑ 33% налоксон C max  ↑ 9% (інгібує CYP3A) Для бупренорфіну/налоксону чи Віктрелісу корекція дози не рекомендована. Пацієнти повинні моніторуватися щодо ознак опіатної токсичності, асоційованої з бупренорфіном.  Метадон  (метадон 20-150 мг/сут + Віктреліс 800 мг 3 рази на день) R-метадон AUC ↓ 15% R-метадон C max ↓ 10% R-метадон C min  ↓ 19% S-метадон AUC ↓ 22% S-метадон C max  ↓ 17% S-метадон C min  ↓ 26% (інгібує CYP3A4/5) Для метадону чи Віктрелісу корекція дози не рекомендована. Під час початку чи зупинення прийому Віктрелісу окремим пацієнтам може знадобитися додаткове титрування дози метадону, щоб забезпечити клінічний ефект метадону. КОРТИТКОСТЕРОІДИ  Преднізон  (преднізон 40 мг одноразово + Віктреліс 800 мг 3 рази на день) преднізон AUC ↑ 22% преднізон C max  ↓ 1% преднізолон AUC ↑ 37% преднізолон C max  ↑ 16% При сумісному застосуванні з Віктрелісом немає. Пацієнтам, які отримують переднізон та Віктреліс, потрібен відповідний нагляд. ІНГІБІТОРІ ГМГ КОА-РЕДУКТАЗИ  Аторвастатин (  аторвастатин 40 мг одноразово + Віктреліс 800 мг 3 рази на день  )            Правастатин  (правастатин 40 мг одноразово + Віктреліс 800 мг 3 рази на день) аторвастатин AUC ↑ 130% аторвастатин C max  ↑ 166% (інгібує CYP3A4/5 та OATPB1) боцепревір AUC ↓ 6% боцепревір C max  ↓ 7% правастатин AUC ↑ 63% правастатин C max  ↑ 49% Віктрелісу. При сумісному застосуванні з Віктрелісом використовувати мінімально можливу ефективну дозу аторвастатину, але не перевищувати добову дозу 20 мг. Одночасне застосування правастатину з Віктрелісом посилює вплив на правастатин. При сумісному застосуванні з Віктрелісом лікування правастатином може бути розпочато у рекомендованій дозі. Виправданим є докладний клінічний моніторинг. ІМУНОСУПРЕСОРІ  Циклоспорин  (циклоспорин 100 мг одноразово + Віктреліс 800 мг одноразово) (циклоспорин 100 мг одноразово + Віктреліс 800 мг 3 рази на день декілька доз        Такролімус  (такролімус 0,5 мг одноразово + 0 мг одноразово + Віктреліс 800 мг 3 рази на день кілька доз боцепревір AUC ↑16% боцепревір C max ↑  8% циклоспорин AUC ↑ 168% циклоспорин C  max ↑  101% (інгібує CYP3A4/5 – ефект циклоспорину) 3% такролімус AUC ↑ 1610% такролімус C max ↑ 890% (інгібує CYP3A4/5 – ефект такролімусу) Слід передбачити корекцію дози циклоспорину при застосуванні з Віктрелісом та слід контролювати за допомогою тщательного мониторингу концентрації циклоспорину в крові, частих оцінок функції нірок та побічних ефектів, пов'язаних з циклоспоріном. Одночасне застосування Віктрелісу з такролімусом потребує значного зниження дози та подовження інтервалу дозування для такролімусу з ретельним моніторингом концентрації такролімусу в крові та частих оцінок функції нірок та побічних ефектів, пов'язаних з такролімусом.  Сиролімус    Не досліджено (інгібує CYP3A) Одночасне застосування Віктрелісу з сиролімусом потребує значного зниження дози та збільшення інтервалу дозування для такролімусу з тщательним моніторингом концентрації такролімусу в крові та частих оцінок функції нірок та побічних ефектів, пов'язаних з сиролімусом. ПЕРОРАЛЬНІ АНТИКОАГУЛЯНТИ  Дабігатран    Не досліджено Рекомендовану дозу Дабігатрану не визначено. ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВІ  Дроспіренон/етинілестрадіол  (дроспіренон 3 мг одноразово + етінілестрадіол 0,02 мг одноразово + Віктреліс 800 мг 3 рази на день)             Норетиндрон / етінілестрадіол мг одноразово + Віктреліс 800 мг 3 рази на день) дроспіренон AUC ↑ 99 % дроспіренон C max ↑  57 % етінілестрадіол AUC ↓ 24 % етінілестрадіол C max ↔  (дроспіренон - інгібітор CYP3A4рон UC  ↓17% етинілестрадіол AUC ↓ 26% етинілестрадіол C max  ↓ 21% Слід бути обережними хворим з такими станами, які можуть призвести до гіперкаліємії або хворим, які приймають калійзберігаючі діуретики. Слід розглянути можливість застосування інших контрацептивів. У присутності боцепревіру концентрація этинілестрадіолу знижувалася. При спільному введенні этинілестрадіолу/норетиндрону з Віктрелісом показники сироваткового прогестерону, лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) свідчили, що овуляція була пригнічена. Сумісне застосування Віктрелісу з етінілестрадіол/норетиндрон малоймовірно призводить до зниження ефективності комбінованих оральних контрацептивів (див. розділ «Вагітність та лактація»). ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ ПОМПІ  Омепразол (омепразол 40 мг одноразово + Віктреліс  800 мг 3 рази на день) боцепревір AUC ↓ 8%** боцепревір  C max ↓  6 % боцепревір C min  омепразол C 8h  ↑ 12% Для омепразолу чи Віктрелісу корекція дози не рекомендована. БЛОКАТОРІ КАЛЬЦІЄВИХ КАНАЛІВ  Блокатори кальцієвих каналів,  такі як амлодипін, дилтіазем, фелодипін, нікардипін, нефідипін, нісолдипін, верапаміл Не вивчалися (CYP3A інгібітори) Концентрація у плазмі крові блокаторів кальцієвих каналів може збільшуватися при сумісному застосуванні з Віктрелісом. Рекомендовано застосовувати з обережністю та необхідний клінічний моніторинг пацієнтів. СЕДАТИВНІ ЗАСОБИ  Мідазолам  (пероральний прийом) (4 мг одноразово перорально + Віктреліс 800 мг 3 рази на день)    Тріазолам (  пероральний прийом)      Альпразолам, мідазолам, триазолам  (внутрішньовенне застосування) мідазолам AUC ↑ 430  % міда CYP3A4/5) Взаємодія не вивчалася (інгібує CYP3A4/5) Взаємодія не вивчалася (інгібує CYP3A4/5) Спільне застосування з Віктрелісом протипоказане. У разі сумісного застосування Віктрелісу з внутрішньовенними бензодіазепінами (алпразолам, мідазолам, триазолам) необхідний тщательний клінічний моніторинг щодо пригнічення та/або тривалої седації. Должна бути розглянута корекція дози бензодіазепінів. АНТИДПРЕСАНТІ  Есциталопрам*  (есциталопрам 10 мг одноразово + Віктреліс 800 мг 3 рази на день) боцепревір AUC ↓ 9% боцепревір Cmin ↑ 2% есциталопрам AUC ↓ 21% есциталопрам Cmax ↓ 19% Експозиція зесни Віктрелісом. Корекція дози есциталопраму не рекомендована, однак, можливо, корекція доз потрібна, беручи до уваги клінічний ефект. * Взаємодія Віктрелісу з іншими лікарськими засобами (зміна середньої оцінки співвідношення Віктрелісу у поєднанні з ліками, які приймаються одночасно/окремо з Віктрелісом): ↓ - зниження середньої оцінки співвідношення > 20 %; ↑ - збільшення середньої оцінки співвідношення > 25%; ніякого впливу (↔) - зниження середньої оцінки співвідношення ≤ 20 % або збільшення середньої оцінки співвідношення ≤ 25 %. ** 0-8 годин *** 0-12 годин Особливості застосування 

Анемія. Терапія пегінтерфероном альфа та рибавірином може викликати анемію на 4 неділі лікування. Доповнення підвійної терапії Віктрелісом асоційоване з додатковим зниженням концентрації гемоглобіну до 1 г/дл на 8 неділі. Таким чином, до початку лікування, на 4-му та 8-му тижнях і надалі потрібно ретельно моніторувати аналіз крові. Якщо концентрація гемоглобіну у сироватці крові нижча за 10 г/дл (або 6,2 ммоль/л), потрібно коригувати анемію.

Вказівки щодо зменшення дози та/або припинення прийому рибавірину наведені в інструкції на рибавірин.

Було досліджено застосування зниження дози рибавірину та еритропоїзу стимулюючих агентів при лікуванні анемії, застосування еритропоїзу стимулюючих агентів було пов'язане з підвищеним ризиком тромбоемболічних проявів.

Нейтропенія. Доповнення Віктрелісом терапії пегінтерфероном альфа-2b та рибавірином може призводити до збільшення випадків нейтропенії та нейтропенії 3-4 ступенів, порівняно з застосуванням тільки пегінтерферону альфа-2b та рибавірину.

Більша частота інфекцій, що загрожують життю, спостерігалася при застосуванні Віктрелісу, ніж у контрольній групі. Повний аналіз крові (з диференціальним підрахунком лейкоцитів) має проводитися як при підготовці до лікування, так і на 2, 4, 8, 12 тижнях лікування, а також повинен ретельно відстежуватися на інших клінічно значущих етапах. Зменшення кількості нейтрофілів може вимагати зниження дози пегінтерферону альфа або припинення терапії. Якщо потрібне постійне припинення терапії пегінтерфероном альфа, тоді терапія рибавірином та Віктрелісом також повинна бути припинена. Швидка оцінка та лікування інфекції є рекомендованою.

Комбіноване використання з пегінтерфероном альфа-2а в порівнянні з альфа-2b:

Порівняно з комбінацією Віктрелісу з пегінтерфероном альфа-2b і рибавірином, поєднання Віктрелісу з пегінтерфероном альфа-2а і рибавірином було пов'язано з більш високою інтенсивністю розвитку нейтропенії (включаючи 4 ступінь нейтропенії) та більш високою інтенсивністю розвитку інфекції.

Лабораторні показники. Слід ознайомитися з інструкціями для медичного застосування пегінтерферону альфа та рибавірину щодо проведення лабораторних тестів (включаючи гематологію, біохімічні аналізи з функціональними пробами печінки, тест на вагітність) перед початком та протягом лікування.

Рівні HCV-RNA слід перевіряти на 8-му, 12-му та 24-му тижнях лікування, а також в інші моменти години при клінічних показаннях.

Розгорнутий аналіз крові (з лейкоцитарною формулою) слід виконати перед початком лікування, на 2-й, 4-й, 8-й та 12-й неділях лікування, а також в інші моменти години при клінічних показаннях.

Про застосування препарату Віктреліс пацієнтам із цирозом у стадії компенсації див. у розділі «Особливості застосування».

Тромбоцитопенія. Кількість тромбоцитів при прийомі Віктрелісу також мала тенденцію до зниження порівняно з пацієнтами, які приймали підвійну дозу препарату.

Інші зміни лабораторних показників стосувалися підвищення у крові пацієнтів тригліцеридів, сечової кислоти, загального холестерину.

Підвищена чутливість. Серйозні, гострі реакції гіперчутливості (наприклад, кропив'янка, набряк Квінке) були виявлені під час комбінованої терапії з Віктрелісом, пегінтерфероном та рибавірином. Якщо трапляються такі реакції, то комбінована терапія повинна бути припинена і відразу ж впроваджена відповідна медикаментозна терапія.

Лікарські засоби, які містять дроспіренон. Слід виявляти обережність пацієнтам, які приймають препарати, що містять дроспіренон, а також хворим, які приймають калійзберігаючі діуретики, через виникнення гіперкаліємії.

Застосування пацієнтам із нульовою відповіддю. Базуючись на даних ретроспективного аналізу, проведеного на 4-й неділі пацієнтам, які приймали пегінтерферон альфа-2b та рибавірин, порівняно з базисною лінією, пацієнти з нульовою відповіддю можуть мати деякі позитивні реакції при додаванні до терапії Віктрелісу.

Монотерапія інгібіторами HCV-протеазі. Виходячи з результатів клінічних досліджень, застосування Віктрелісу неможливе без комбінованої терапії вирусом гепатиту С через високу вірогідність збільшення резистентності. Невідомо, який вплив матиме лікування Віктрелісом на активність введених після цього інгібіторів HCV-протеази, включаючи повторну терапію Віктрелісом.

Застосування пацієнтам із ВІЛ-інфекцією. Застосування препарату Віктреліс у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином було досліджено у 98 пацієнтів (64 у групі застосування Віктрелісу) з ВІЛ-інфекцією та з хронічним гепатитом С генотипу 1, які не отримували раніше терапію хронічного гепатиту. Пацієнтів лікували з використанням 4-ти недневого ввідного періоду ПР (пегінтерферон альфа, рибавірин), а пізніше з додаванням Віктрелісу або плацебо протягом 44 тижнів. Пацієнти мали стабільний антиретровірусний режим зі стабільним протіканням інфекції ВІЛ (вірусне навантаження ВІЛ-1 менше 50 копій/мл та CD4 більше або дорівнює 200 клітин на мкл. Частота стійкої вірусологічної відповіді (СВВ) склала 62,5% (40/64) у пацієнтів на потрійній терапії з Віктрелісом). Інформацію про взаємодію з антиретровірусними препаратами наведено у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Застосування пацієнтам із порушенням функції печінки. Безпека та ефективність застосування препарату Віктреліс, у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, у пацієнтів з цирозом печінки у стадії декомпенсації не вивчалися (див. розділ «Протипоказання»).

У дослідженнях, що проводилися за участю пацієнтів із цирозом у стадії компенсації, які отримували лікування препаратом Віктреліс або тілапревіром у комбінації з пегінтерфероном альфа або рибавірином, одночасно кількість тромбоцитів3 і рівень альбуміну сірутки крові

Потенційні ризики та переваги застосування препарату Віктреліс у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином слід ретельно проаналізувати перед початком проведення терапії у пацієнтів з цирозом у стадії компенсації, у яких одночасно кількість тромбоцитів3 і рівень альбуміну

Застосування пацієнтам з вирусним гепатитом В. Не вивчалося.

Застосування пацієнтам із трансплантатами органів. Чи не вивчалося.

Застосування пацієнтам з вирусним гепатитом З інших генотипів. Чи не вивчалося.

Застосування пацієнтам із неефективним лікуванням HCV інгібіторів протеаз. Чи не вивчалося.

Потужні CYP3A4 індуктори

Одночасне лікування Віктрелісом разом із потужними індукторами CYP3A4 (рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн) не рекомендується.

Аритмічні ефекти. На основі існуючих даних рекомендоване застосування з обережністю у пацієнтів з ризиком продовження інтервалу QT (вроджений продовження інтервалу QT, гіпокаліємія).

Застосування хворим із рідкісними спадковими розладами. Пацієнти з рідкісними спадковими розладами у вигляді непереносимості галактози, лактазної недостатності Лаппи, мальабсорбції глюкози-галактози не повинні застосовувати цей препарат.

Пацієнти літнього віку. Кількість хворих віком від 65 років, які були включені до клінічних досліджень Віктрелісу, була недостатньою для визначення різниці у дозуванні. Досвід демонструє відсутність клінічно значущої різниці між відповіддю пацієнтів літнього віку та молодих.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані щодо впливу Віктрелісу на фертильність у людей немає. Фармакодинамічні та токсикологічні дані, отримані при дослідах на тваринах, свідчать про вплив Віктрелісу на фертильність, який був оберненим.

Дослідження щодо застосування Віктрелісу вагітним жінкам не проводилися, тому препарат протипоказань у період вагітності. Жінки репродуктивного віку під час застосування препарату обов'язково повинні користуватися ефективними протизаплідними засобами протягом лікування та протягом 4 місяців після закінчення лікування. Чоловіки-пацієнти або їх партнери мають застосовувати ефективні контрацептиви протягом лікування та протягом 7 місяців після закінчення лікування.

Боцепревір екскретується у грудні молоко, тому виключати ризик впливу препарату на немовлят та дітей грудного віку не можна. Через вірогідність небажаних реакцій у немовлят перед початком лікування годування груддю слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами.

Певні реакції при застосуванні Віктрелісу у комбінації з пегільованим інтерфероном альфа та рибавірином можуть впливати на швидкість реакції. Індивідуальна відповідь на Віктреліс у комбінації з пегільованим інтерфероном альфа та рибавірином може коливатися. Хворих слід проінформувати про випадки слабкості, втоми, запаморочення, втрати свідомості, коливань кров'яного тиску та погіршення зору (див. розділ «Побічні реакції»).

Додаткову інформацію щодо пегільованого інтерферону альфа та рибавірину див. у відповідних інструкціях.

Спосіб застосування та дози

Лікування Віктрелісом повинен проводити лікар, який має досвід лікування гепатиту С.

Дозування

Віктреліс слід приймати у комбінації з пегільованим інтерфероном альфа та рибавірином.

Рекомендована схема прийому препарату - 800 мг перорально 3 рази на день під час вживання їжі.

Максимальна доза – 2400 мг.

Прийом препарату без їжі може призводити до зменшення його ефективності.

Пацієнти без цирозу, які лікуються вперше або ті, у яких попередня терапія виявилася неефективною.

Наступні рекомендації щодо дозування відрізняються для деяких груп пацієнтів від дозування у фазі 3 клінічних досліджень.

Таблиця 2. Тривалість лікування у пацієнтів без цирозу, які лікуються вперше або у тих, у яких попередня терапія інтерфероном та рибавірином виявилася неефективною (часткова відповідь або рецидив § )

                        Пацієнти, які лікуються вперше ОЦІНКА* (результат аналізу HCV-RNA)** ДІЯ На 8 неділі лікування На 24 неділі лікування  Не визначається Не визначається Тривалість лікування – 28 нед 1. Назначення пегінтерферону альфа та рибавірину протягом 4 нед. 2. Продовження терапії трьома препаратами (пегінтерфероном альфа, рибавірином ([ПР] та Віктрелісом) до 28 тижнів. Визначається Не визначається Тривалість лікування – 48 тижнів***) 1. (ПР та Віктрелісом) до 36 тижні. 3. Назначення ПР та закінчення через 48 тижнів.    Пацієнти, у яких попередня терапія виявилася неефективною    . Віктрелісом) до 36 тижнів. ПР та закінчення через 48 тижнів.     

*  Правила призупинення терапії

Якщо у пацієнта з вирусним гепатитом С результати аналізу полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) на HCV-RNA вищі або дорівнюють 1000 МО/мл на 8 неділі лікування, потрібно перервати терапію всіма трьома препаратами.

Якщо у пацієнта з вирусним гепатитом С результати аналізу ПЛР на HCV-RNA вищі або дорівнюють 100 МО/мл на 12 неділі лікування, потрібно перервати терапію трьома препаратами.

Якщо у пацієнта визначається вирусна HCV-RNA на 24 неділі, потрібно перервати терапію трьома препаратами.

** У клінічних дослідженнях HCV-RNA у плазмі крові були виявлені за допомогою Roche COBAS Taqman 2,0 з лімітом виявлення 9,3 МО/мл та лімітом кількісного визначення 25 МО/мл.

*** Ця схема дозування тестувалась у пацієнтів, у яких попереднє лікування виявилося неефективним.

§  Часткова відповідь – якщо після 12 тижнів лікування рівень вирусного навантаження у пацієнта становив ≥ 2-log 10 , але стійкої вирусологічної відповіді не було досягнуто;

рецидив – якщо, у пацієнта на момент завершення попереднього курсу лікування рівні HCV-RNA не визначалися, але надалі визначалися у плазмі крові.

Усі пацієнти з цирозом та пацієнти з нульовим відповіддю на попереднє лікування  (зниження HCV-RNA через 12 тижнів менше ніж на 2-log 10 ).

Рекомендована тривалість терапії – 48 тижнів: 4 тижні терапії пегінтерфероном альфа та рибавірином + 44 тижні терапії пегінтерфероном альфа, рибавірином та Віктрелісом (див. правила приупинення терапії, таблиця 2).

Терапія пегінтерфероном альфа, рибавірином та Віктрелісом після перших 4 тижнів терапії пегінтерфероном альфа та рибавірином має тривати не менше 32 тижнів. За умови збільшення ризику побічних ефектів Віктрелісу (найчастіше – анемії) та якщо пацієнт погано переносити терапію, слід розглянути можливість прийому підвійної дози пегінтерферону альфа та рибавірину протягом останніх 12 тижнів лікування.

Якщо пацієнт пропустив прийом дози і до наступної прийому залишається менше 2 годин, пропущену дозу слід відмінити. Якщо пацієнт пропустив прийом дози і до наступної прийому залишається більше 2 годин, пропущену дозу слід прийняти під час вживання їжі і відновити звичайну схему прийому.

Терапію рекомендовано припинити, якщо у пацієнта результати аналізу ПЛР на HCV-RNA вищі або дорівнюють 1000 МО/мл на 8 неділі лікування, вищі або дорівнюють 100 МО/мл на 12 неділі лікування, або визначаються рівні HCV-RNA на 24 -му тижні лікування.

Щодо застосування препарату Віктреліс пацієнтам із цирозом у стадії компенсації див. у розділі «Особливості застосування».

Зниження дози

Зменшення дози Віктрелісу не рекомендується. Якщо у пацієнта мали місце серйозні побічні реакції, пов'язані з пегінтерфероном альфа та/або рибавірином, дози цих препаратів необхідно зменшити (див. інструкції для медичного застосування цих препаратів). Віктреліс не повинен назначатися за відсутності прийому пегінтерферону альфа та рибавірину.

Окремі групи хворих

Порушення функції печінки. Немає необхідності в корекції дози для пацієнтів із порушенням функції печінки легкого, середнього та тяжкого ступеня. Віктреліс, у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, протипоказань пацієнтам із цирозом печінки, якщо показник за шкалою Чайлда-П'ю > 6 (клас В та С) (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Пацієнтам із почечною недостатністю будь-якого ступеня тяжкості проводити корекцію дози не потрібно. Застосування препарату Віктреліс не досліджували у пацієнтів із декомпенсованим цирозом.

Правила призупинення терапії

Рекомендується перервати терапію у пацієнта з вирусним гепатитом С у наступних випадках:

• результати аналізу ПЛР на HCV-RNA вищі або дорівнюють 1000 МО/мл на 8 неділі лікування;
• результати аналізу ПЛР на HCV-RNA вищі або дорівнюють 100 МО/мл на 12 неділі лікування;
• у пацієнта визначається вирусна HCV-RNA на 24-й неділі лікування.

Діти

Безпека та ефективність застосування боцепревіру дітям досі не встановлені.

Передозування

Добова доза 3600 мг, яку приймали здорові добровольці протягом 5 днів, не викликала небажаних ефектів. Спеціальний антидот не передбачений. Лікування при передозуванні повинно складатися із загальних підтримуючих засобів, що включають контроль за життєво важливими функціями організму та спостереження за клінічним станом хворого.

Побічні реакції

Найпоширенішими побічними реакціями при комбінованому лікуванні Віктрелісом та пегінтерфероном альфа та рибавірином були слабкість, анемія, тошнота, головний біль, дизгевзія. Найчастішою причиною зниження дози була анемія, яка зустрічалася частіше у пацієнтів, які застосовували Віктреліс у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b та рибавірином, ніж у тих, хто приймав пегінтерферон альфа-2b та рибавірин окремо. Побічні реакції, наведені в таблиці 3, можна класифікувати на такі категорії за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100) , Рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Таблиця 3. Небажані реакції у хворих, які приймали Віктреліс, пегінтерферон альфа-2b та рибавірин**

Система – орган – клас Небажані реакції Інфекції  Часто Бронхіт*, целюліт*, простий герпес, грип, грибкові ураження ротової порожнини, синусит фарингіт, інфекції дихальних шляхів,  риніти  , інфекції шкіри , уроінфекції Рідко Епіглотит*, середній отит   , сепсис Геморагічний діатез, лімфаденопатія, лімфопенія Рідко Гемоліз  З боку імунної системи  Рідко Саркоїдоз*, негостра порфірія  З боку ендокринної системи Часто Зоб,  гіпотиреоїдизм  Нечасто Гіпертиреоїдизм  Обмін речовин та порушення харчування гіпертригліцеридемія, гіперурикемія Нечасто Гіпокаліємія*, розлади апетиту, сахарний діабет, подагра, гіперкальціємія  З боку психіки    Дуже часто Тривога*, депресія*, безсоння, дратівливість Часто гоміцидальні та суїцидальні думки*, панічні атаки, параною*, зловживання алкоголем та наркотичними речовинами*, розлади поведінки, злість, апатія, сплутаність свідомості, розлади розумової діяльності, неспокій, завершення суїциду галюцинації, психіатрична декомпенсація  З боку нервної системи    Дуже часто Запаморочення*, головний біль* Часто Гіпестезія*, парестезія*, синкопе*, амнезія, розлади уваги, порушення пам'яті, мигрень, паросмія, тремор, вертиго летаргія, втрата свідомості, ментальні погіршення, невралгія, пресинкопе Рідко Церебральна ішемія*, енцефалопатія  З боку органів зору    Часто Сухість очей, ретинальні ексудати, нечіткість зору, порушення зору Нечасто очний біль, очний свербіж, набряк очей, набряк повік, підвищене сльозовиділення, очна гіперемія, фотофобія Рідко  З боку органів слуху та рівноваги Часто Дзвін у вухах Нечасто    Глухота    *, дискомфорт у вухах, порушення слуху  артеріальна гіпотензія* або артеріальна гіпертензія Нечасто Тахікардія*, аритмія, серцево-судинні порушення, тромбоз глибоких вен*, почервоніння, блідість, відчуття холоду в кінцівках  

*Все результаты индивидуальны и зависят от Вашего состояния здоровья