Главная » Каталог лекарств

Линпарза капс.твер.50мг №448 (112х4) фл.,

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування  лікарського засобу

 

ЛІНПАРЗА

(LYNPARZAtm)

 

Склад:

діюча речовина: олапариб;

1  капсула тверда містить: 50 мг олапарибу;

допоміжні речовини: лаурилмакрогол-32 гліцериди, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), геланова камедь (Е 418), калію ацетат, шелак, заліза оксид чорний (Е 172).

 

Лікарська форма.Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:капсули від білого до майже білого кольору, розмір 0, марковані  ‘OLAPARIB 50 mg’  та логотипом  AstraZeneca, напечатані  чорними чорнилами.

 

Фармакотерапевтична група. Інші протипухлинні лікарські засоби.   Код АТX  L01XX46.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Лінпарза – це потужний інгібітор полі(АДФ-рибози)-полімераз людини (PARP-1, PARP-2 і PARP-3), який пригнічує ріст певних пухлинних клітинin vitroта ріст пухлинin vivoпри застосуванні окремо або у комбінації із традиційними препаратами хіміотерапії.

PARP необхідні для ефективної репарації одноланцюгових розривів ДНК, і важливий аспект PARP-індукованої ДНК-репарації потребує, щоб після модифікації хроматину PARP модифікувала сама себе та від’єдналася від ДНК для полегшення доступу ферментам, які здійснюють ексцизійну репарацію шляхом видалення пошкоджених азотистих основ (BER). Коли Лінпарза з’єднується з активним сайтом ДНК-асоційованої PARP, вона перешкоджає від’єднанню PARP, фіксуючи її на ДНК і таким чином блокуючи репарацію. У клітинах, в яких відбувається реплікація, це призводить до дволанцюгових розривів ДНК, коли реплікаційна вилка зустрічається з адуктом PARP-ДНК. У нормальних клітинах репарація таких дволанцюгових розривів ДНК відбувається шляхом гомологічної рекомбінації, для якої потрібні функціональні гениBRCA1 таBRCA2. За відсутності функціональних генівBRCA1 або                  BRCA2 репарація дволанцюгового розриву ДНК шляхом гомологічної рекомбінації неможлива. Натомість активуються альтернативні, ненадійні шляхи, такі як негомологічне з’єднання кінців, що призводить до зростання нестабільності геному. Після кількох циклів реплікації геномна нестабільність може досягти надмірного рівня та призвести до загибелі ракової клітини, оскільки такі клітини мають більшу кількість ДНК-пошкоджень, ніж нормальні клітини.  

У моделях недостатностіBRCAin vivoзастосування олапарибу після терапії препаратами платини затримувало прогресування пухлини та дозволяло збільшити загальну виживаність порівняно із застосуванням препаратів платини окремо.

Виявлення мутацій BRCA

Пацієнтам можна застосовувати Лінпарзу, якщо у них встановлена або підозрюється шкідлива мутаціяBRCA(тобто мутація, що порушує нормальну функцію гена) – гермінативна або у клітинах пухлини (за результатами належно валідизованого аналізу).

 

Клінічна ефективність

Безпеку та ефективність олапарибу як засобу підтримувальної терапії пацієнтів із чутливим до препаратів платини рецидивним серозним раком яєчників високого ступеня злоякісності, в тому числі раком фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком, після застосування однієї або більше схем терапії із препаратами платини оцінювали у рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні фази ІІ (дослідження 19). У дослідженні порівнювали ефективність підтримувальної терапії олапарибом, який застосовували до прогресування хвороби, із відсутністю підтримувальної лікування на прикладі 265 пацієнтів (136 у групі олапарибу, 129 – у групі плацебо) із чутливим до препаратів платини рецидивним раком яєчників, у яких вдалося досягти повної (ПВ) або часткової відповіді (ЧВ), встановленої за Критеріями оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST), та/або рівня CA-125 за визначенням Міжнародної інтергрупи гінекологічного раку (Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) (зниження рівня CA-125 щонайменше на 50 % порівняно із останньою пробою перед початком лікування, підтвердження результату через 28 днів) після завершення однієї або більше схем хіміотерапії із застосуванням препаратів платини. Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування (ВБП), що визначалася дослідником за критеріями RECIST 1.0. Вторинними кінцевими точками ефективності були загальна виживаність (ЗВ), частота контролю захворювання, що визначалася як підтверджена ПВ/ЧВ + СХ (стабілізація хвороби), якість життя, зумовлена станом здоров’я, та симптоми захворювання. Також був виконаний експлоративний аналіз часу до початку першої наступної терапії або смерті (ЧПНТ) та часу до початку другої наступної терапії або смерті (ЧДНТ – апроксимація ВБП2).

У дослідження набирали лише пацієнтів із частково чутливим (тривалість безплатинового періоду 6-12 місяців) або чутливим (тривалість безплатинового періоду > 12 місяців) до препаратів платини рецидивним раком, які перебували в стадії ремісії після завершення останньої хіміотерапії із застосуванням препаратів платини. Попереднє застосування олапарибу або інших інгібіторів PARP не дозволялося. Попередня терапія бевацизумабом була дозволена, крім випадків, коли цей лікарський засіб входив до схеми лікування, що застосовувалася безпосередньо перед рандомізацією. Повторна терапія олапарибом після прогресування хвороби на фоні його застосування не дозволялась.

Медіана часу від завершення останньої схеми хіміотерапії із препаратами платини до рандомізації пацієнтів у дослідження становила 40 днів. В середньому пацієнти раніше проходили 3 схеми хіміотерапії (від 2 до 11) та 2,6 схеми (від 2 до 8) хіміотерапії із препаратами платини.

Тривалість лікування у групі олапарибу була довшою, ніж у групі плацебо. У групі олапарибу препарат протягом > 12 місяців застосовували загалом 54 пацієнти (39,7%), у групі плацебо –               14 пацієнтів (10,9 %).

Була досягнута головна мета дослідження: статистично значуще покращення ВБП у групі підтримувальної монотерапії олапарибом порівняно із плацебо у загальній популяції (СР = 0,35; 95% ДІ 0,25-0,49; pBRCAвиявив, що у підгрупі пацієнтів із раком яєчників та мутацієюBRCA(n=136, 51,3%) клінічна ефективність підтримувальної монотерапії олапарибом була найбільшою.

У пацієнтів із мутацієюBRCA(n=136) спостерігалося статистично значуще покращення ВБП, ЧПНТ та ЧДНТ. Медіана покращення ВБП у групі олапарибу була на 6,9 місяця більше, ніж у групі плацебо (СР = 0,18; 95% ДІ 0,10-0,31; pBRCAчастота контролю захворювання на тижні 24 становила 57 % та 24 % у групах олапарибу та плацебо відповідно.

 

Не спостерігалося статистично значущої різниці між групами олапарибу та плацебо за оцінкою пацієнтами симптомів або якістю життя, зумовленою станом здоров’я, за показниками покращення та погіршення індексу вираженості симптомів раку яєчників (Ovarian Symptom Index (FOSI) за відповідним опитувальником FACT [функціональної оцінки терапії раку]/ Національної онкологічної мережі, США [NCCN, USA]), показником результатів дослідження (Trial Outcome Index [TOI]) та опитувальником функціональної оцінки терапії раку для загальної оцінки раку яєчників (Functional Analysis of Cancer Therapy – Ovarian total score [FACT-O total]).

Основні дані з ефективності препарату у популяції пацієнтів із мутаціямиBRCA,отримані у дослідженні 19, представлені у таблиці 1.

 

Таблиця 1. Основні дані з ефективності препарату при застосуванні пацієнтам із чутливим до препаратів платини рецидивним раком яєчників і мутаціямиBRCA, отримані у дослідженні 19.

ВБП N
(подій/пацієнтів)
(%) Медіана ВБП
(місяців) СРа 95% ДІ р-значення Олапариб 400 мг двічі на добу 26/74 (35%) 11,2 0,18 0,10–0,31   Плацебо 46/62 (74%) 4,3 ЧДНТ – апроксимація ВБП2 N Медіана ЧДНТ
(місяців) СРа 95% ДІ р-значення Олапариб 400 мг двічі на добу 42/74 (57%) 23,8 0,44 0,29–0,67 0,00013 Плацебо 49/62 (79%) 15,2 Проміжна ЗВ (52% зрілості) N Медіана ЗВ
(місяців) СРа 95% ДІ р-значення Олапариб 400 мг двічі на добу 37/74 (50%) 34,9 0,73 0,45-1,17 0,19 Плацебоb 34/62 (55%) 31,9

aСР - співвідношення ризиків. Значення

bПриблизно одна чверть пацієнтів групи плацебо, які мали мутаціюBRCA(14/62; 22,6%), отримали подальшу терапію інгібітором PARP.

N - Кількість випадків/число рандомізованих пацієнтів; ЗВ – загальна виживаність, ВБП – виживаність без прогресування захворювання, ДІ – довірчий інтервал; ЧДНТ – час від рандомізації до початку другої наступної терапії або смерті.

 

У дослідженні 19 у 18 пацієнтів була виявлена соматична мутаціяBRCA(наявність мутації у клітинах пухлини, але ген дикого типу у гаметоцитах). Згідно з обмеженими даними щодо таких пацієнтів із соматичною мутацієюBRCA(sBRCA) у клітинах пухлини, зареєстрована кількість випадків прогресування хвороби або смерті у групі олапарибу була меншою, ніж у групі плацебо (таблиця 2).

Таблиця 2. Узагальнені дані із виживаності без прогресування захворювання та загальної виживаності учасників дослідження 19 із мутацієюsBRCA

            N подій/пацієнтів (%) Виживаність без прогресування захворювання   Олапариб 400 мг двічі на добу 3/8 (38%) Плацебо 6/10 (60%) Загальна виживаність   Олапариб 400 мг двічі на добу 4/8 (50%) Плацебо 6/10 (60%)

 

Діти

Європейське агентство лікарських засобів дозволило не подавати результати досліджень із застосування Лінпарзи в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку із карциномою яєчників (крім рабдоміосаркоми та герміногенних пухлин) (інформація про застосування препарату пацієнтам дитячого віку наведена у розділі «Спосіб застосування та дози»).

 

Фармакокінетика.

При застосуванні олапарибу у капсулах у дозі 400 мг двічі на добу уявний плазмовий кліренс становить ~8,6 л/год, уявний об’єм розподілу ~167 л, а термінальний період напіввиведення – 11,9 години.

Всмоктування

Після перорального застосування олапарибу у формі капсул препарат швидко всмоктується; максимальні концентрації у плазмі крові звичайно досягаються через 1-3 години після прийому. При багаторазовому застосуванні вираженої акумуляції препарату не спостерігається; рівноважний стан досягається через ~3-4 доби.

Супутній прийом їжі уповільнює швидкість (tmaxподовжується на 2 години) і незначним чином збільшує ступінь всмоктування олапарибу (AUC зростає приблизно на 20%). Тому Лінпарзу рекомендується приймати щонайменше через одну годину після їди та утримуватися від їжі протягом 2 годин після прийому препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Зв’язування олапарибу із білками плазми кровіin vitroпри плазмових концентраціях, що досягаються після прийому дози 400 мг двічі на добу, становить ~82%.

Біотрансформація

In vitroбуло показано, що за метаболізм олапарибу відповідає переважно CYP3A4.

Після перорального застосування14C-олапарибу пацієнтам більша частина циркулюючої у плазмі радіоактивної мітки припадала на незмінений олапариб (70%), який також був основним компонентом, виявленим у сечі та калі (15% та 6% від дози відповідно).  Олапариб зазнає значного метаболізму. Основну його частину складають реакції окиснення, ряд продуктів яких в подальшому зазнає глюкуронідної або сульфатної кон’югації. У плазмі, сечі та калі було виявлено до 20, 37 та 20 метаболітів відповідно, більшість із них становила < 1% введеної дози. Основними циркулюючими у крові компонентами були гідроксициклопропілова сполука із розімкнутим кільцем та два продукти моноокиснення (~10% кожен), один із яких був також основним метаболітом, виявленим у випорожненнях (6% та 5% від радіоактивності, виведеної відповідно із сечею та калом).

In vitroолапариб слабко пригнічував або не чинив жодного інгібуючого впливу на CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 або 2E1, і не очікується, що препарат чинитиме клінічно значущий, залежний від часу пригнічувальний вплив на будь-який із ферментів P450.

Дані дослідженьіn vitroтакож вказують на те, що олапариб не є субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP або MRP2 і не інгібує OATP1B3, OAT1 або MRP2.

 

Виведення

Після прийому разової дози14C-олапарибу ~86% радіоактивної мітки виводилось протягом                7-денного періоду збору даних, ~44% із сечею і ~42% із калом. Переважна кількість речовини була виведена у вигляді метаболітів.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Вплив порушення функції нирок на експозицію олапарибу не досліджували. Олапариб можна застосовувати пацієнтам із легкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну                              > 50 мл/хв). Дані щодо застосування препарату пацієнтам із помірними (кліренс креатиніну                   < 50 мл/хв) або тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) обмежені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки

Вплив порушення функції печінки на експозицію олапарибу не досліджували. Олапариб не рекомендується застосовувати пацієнтам із порушеннями функції печінки (рівень білірубіну у сироватці крові яких у > 1,5 разу перевищує верхню межу норми).

Пацієнти літнього віку

Дані щодо застосування препарату пацієнтам віком 75 років та старше обмежені. Популяційний аналіз наявних даних не виявив зв’язку між концентраціями олапарибу у плазмі крові та віком пацієнта.

Маса тіла

Немає даних щодо застосування препарату пацієнтам із надмірно великою (ІМТ > 30 кг/м2) або надто малою (ІМТ < 18 кг/м2) масою тіла. Популяційний аналіз наявних даних не виявив ознак того, що маса тіла пацієнта впливає на концентрації олапарибу у плазмі крові.

Раса

Наявних даних недостатньо, щоб оцінити потенційний вплив раси пацієнта на фармакокінетику олапарибу, оскільки клінічний досвід складається переважно із застосування препарату пацієнтам європеоїдної раси (94% пацієнтів у популяційному аналізі були європеоїдної раси). Згідно з обмеженими наявними даними, істотної різниці у фармакокінетиці олапарибу у пацієнтів японського та європеоїдного походження не спостерігалося.

Діти

Досліджень фармакокінетики олапарибу у дітей не проводили.

Доклінічні дані з безпеки

Генотоксичність

Олапариб не виявляв мутагенних властивостей, проте чинив кластогенну дію у клітинах ссавцівin vitro. При пероральному введенні щурам олапариб індукував утворення мікроядер у кістковому мозку. Така кластогенна активність узгоджується із відомими фармакологічними властивостями олапарибу та свідчить про можливість генотоксичної дії у людини.

Токсичність при багаторазовому застосуванні

У дослідженнях токсичності препарату при його багаторазовому пероральному застосуванні щурам та собакам протягом періоду до 6 місяців добові дози олапарибу переносилися добре. Основним органом-мішенню у тварин обох видів був кістковий мозок, токсичний вплив на який супроводжувався змінами периферичних гематологічних показників. Ці зміни виникали при експозиціях препарату нижчих за ті, що спостерігаються у клінічних умовах, і переважно минали впродовж 4 тижнів після припинення застосування препарату. Дослідженняеx vivoіз використанням клітин кісткового мозку людини також підтвердили, що олапариб чинить цитотоксичну дію на клітини кісткового мозку людини.

Токсичний вплив на репродуктивну функцію

У дослідженні фертильності самиць при застосуванні препарату щурам до імплантації ембріонів, незважаючи на подовження періоду еструсу у деяких тварин, впливу на здатність до спарювання та частоту вагітності не спостерігалося. Однак ембріофетальна виживаність була дещо знижена.

У дослідженнях ембріофетального розвитку на прикладі щурів при застосуванні олапарибу у дозах, що не чинили значного токсичного впливу на материнський організм, спостерігалося зменшення ембріофетальної виживаності, зменшення маси плода та виникнення вад розвитку, в тому числі значних вад розвитку очей (наприклад, анофтальмії, мікрофтальмії), вад розвитку хребта/ребер, внутрішніх органів і скелета.

Канцерогенність

Досліджень канцерогенності олапарибу не проводили.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лінпарзу призначають як монотерапію для підтримувального лікування дорослих пацієнтів із чутливим до препаратів платини рецидивним серозним епітеліальним раком яєчників, фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком високого ступеня злоякісності із мутацією генаBRCA(гермінативною та/або соматичною), у яких вдалося досягти повної або часткової відповіді на хіміотерапію із застосуванням препаратів платини.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої із допоміжних речовин.

Годування груддю в період лікування та протягом 1 місяця після прийому останньої дози (див. розділ  «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Належні дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводились.

Фармакодинамічні взаємодії

Дані клінічних досліджень із застосування олапарибу у комбінації з іншими протипухлинними засобами, включаючи ті, що пошкоджують ДНК, свідчать про потенціювання та подовження мієлосупресивної токсичної дії. Доза Лінпарзи, рекомендована для монотерапії, не підходить для застосування у комбінації з іншими протипухлинними лікарськими засобами.

Досліджень комбінації олапарибу із вакцинами або імунодепресантами не проводили. Тому слід дотримуватися обережності при супутньому застосуванні таких лікарських засобів із олапарибом і уважно спостерігати за пацієнтами.

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив інших лікарських засобів на олапариб

За метаболічний кліренс олапарибу відповідають переважно ізоферменти CYP3A4/5.

Клінічних досліджень із оцінки впливу відомих інгібіторів та індукторів CYP3A не проводили, тому рекомендується уникати застосування потужних інгібіторів (наприклад, ітраконазолу, телітроміцину, кларитроміцину, посилених інгібіторів протеази, індинавіру, саквінавіру, нелфінавіру, боцепревіру, телапревіру) або індукторів (наприклад, фенобарбіталу, фенітоїну, рифампіцину, рифабутину, рифапентину, карбамазепіну, невірапіну та звіробою) цих ізоферментів разом із олапарибом (див. розділ «Особливості застосування»).

In vitroолапариб є субстратом ефлюксного транспортера P-gp. Клінічні дослідження із метою оцінки впливу відомих інгібіторів та індукторів P-gp не проводились.

Вплив олапарибу на інші лікарські засоби

Олапариб може пригнічувати CYP3A4in vitroі не можна виключати, що він може підвищувати експозиції субстратів цього ферментуin vivo. Тому слід з обережністю застосовувати у комбінації з олапарибом субстрати CYP3A4, зокрема препарати із вузьким діапазоном терапевтичної дії (наприклад симвастатин, цисаприд, циклоспорин, алкалоїди ріжків, фентаніл, пімозид, сиролімус, такролімус та кветіапін).

Здатність олапарибу індукувати CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 та P-gp невідома і не можна виключати, що олапариб у випадку супутнього застосування може знижувати експозиції субстратів цих метаболічних ферментів та транспортних білків. Ефективність гормональних контрацептивів може знижуватися при їх застосуванні разом з олапарибом (див. також розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

In vitroолапариб може пригнічувати P-gp і є інгібітором BRCP, OATP1B1, OCT1 і OCT2. Не можна виключати, що олапариб може збільшувати експозицію субстратів P-gp (наприклад, статинів, дигоксину, дабігатрану, колхіцину), BRCP (наприклад, метотрексату, розувастатину та сульфасалазину), OATP1B1 (наприклад, бозентану, глібенкламіду, репаглініду, статинів та валсартану), OCT1 (наприклад, метформіну) та OCT2 (наприклад, креатиніну сироватки крові). Зокрема, слід дотримуватися обережності при застосуванні олапарибу у комбінації із будь-яким статином.

 

Особливості застосування.

Гематологічна токсичність

На фоні застосування олапарибу були зареєстровані випадки гематологічної токсичності, в тому числі клінічного діагнозу та/або результатів лабораторних аналізів, що свідчили про анемію, нейтропенію, тромбоцитопенію та лімфопенію – зазвичай легкого або помірного ступеня тяжкості (1 або 2 за Загальними критеріями термінології для позначення небажаних явищ [CTCAE]). Пацієнтам не слід починати застосування препарату до повного одужання від гематотоксичних ефектів попередньої протипухлинної терапії (рівні гемоглобіну, кількість тромбоцитів та нейтрофілів мають бути в межах норми або відповідати ступеню тяжкості 1 за СТСАЕ). На вихідному етапі рекомендується зробити клінічний аналіз крові, який слід повторювати щомісяця протягом перших 12 місяців лікування та періодично після цього, щоб виявити клінічно значущі зміни будь-якого показника в період лікування.

 

У випадку тяжкої гематологічної токсичності або розвитку залежності від переливання крові застосування Лінпарзи слід перервати та провести належне гематологічне дослідження. Якщо показники крові лишаються клінічно патологічними через 4 тижні після того, як застосування препарату тимчасово припинили, рекомендується зробити аналіз кісткового мозку та/або цитогенетичний аналіз крові.

 

Мієлодиспластичний синдром/ гострий мієлоїдний лейкоз

Випадки мієлодиспластичного синдрому/ гострого мієлоїдного лейкозу (МДС/ГМЛ) були зареєстровані у невеликої кількості пацієнтів, які застосовували Лінпарзу окремо або у комбінації з іншими протипухлинними засобами; більшість випадків була із летальними наслідками. Тривалість застосування олапарибу пацієнтам, у яких розвинувся МДС/ГМЛ, коливалась від < 6 місяців до > 2 років. Випадки були типовими для вторинного МДС, пов’язаного із протипухлинною терапією ГМЛ. В усіх пацієнтів були наявні фактори, що потенційно могли сприяти розвитку МДС/ГМЛ; більшість випадків були зареєстровані у носіїв мутаціїgBRCAй у деяких пацієнтів в анамнезі були онкологічні захворювання або дисплазія кісткового мозку. Всім пацієнтам раніше вже застосовували схеми хіміотерапії із препаратами платини, багато хто отримував також інші препарати, що пошкоджують ДНК, та проходив радіаційну терапію. Якщо в період застосування Лінпарзи підтверджується наявність МДС та/або ГМЛ, рекомендується надати пацієнту належне лікування. Якщо рекомендована додаткова протипухлинна терапія, застосування Лінпарзи слід припинити і не застосовувати препарат у комбінації з іншими протипухлинними засобами.

Пневмоніт

У невеликої кількості пацієнтів, які застосовували олапариб, були зареєстровані випадки пневмоніту, деякі з яких були із летальними наслідками. Якась чітка клінічна закономірність виникнення пневмоніту не простежувалась, і у пацієнтів був наявний ряд факторів, що сприяли розвитку цього ускладнення (онкологічні захворювання та/або метастази у легенях, фонова хвороба легень, паління в анамнезі та/або попередня хіміотерапія і радіаційна терапія). У випадку появи нових або ускладнення вже наявних симптомів з боку дихальних шляхів, таких як задишка, кашель та пропасниця, або рентгенологічних змін застосування Лінпарзи слід перервати та негайно розпочати обстеження. Якщо підтверджується наявність пневмоніту, потрібно припинити застосування Лінпарзи та надати хворому належне лікування.

Ембріофетальна токсичність

Виходячи із механізму дії олапарибу (пригнічення полі(АДФ-рибози)-полімерази [PARP]), препарат може шкідливо впливати на плід у випадку застосування в період вагітності. У доклінічних дослідженнях олапариб несприятливо впливав на ембріофетальну виживаність  у щурів та спричиняв значні вади розвитку плода при експозиціях, менших за ті, що очікуються при застосуванні рекомендованої для людини дози 400 мг двічі на добу.

 

Вагітність/контрацепція

Лінпарзу не слід застосовувати в період вагітності, а також жінкам дітородного віку, які не користуються надійними протизаплідними засобами протягом періоду терапії та 1 місяця після прийому останньої дози препарату (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодії

Слід уникати супутнього застосування олапарибу із потужними індукторами або інгібіторами CYP3A (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо під час терапії олапарибом виникає необхідність у застосуванні інгібітора CYP3A4 або інгібітора P-gp, рекомендується ретельно спостерігати за станом пацієнта на випадок розвитку небажаних явищ, пов’язаних із застосуванням олапарибу, і у разі їх виникнення знизити дозу препарату.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки дітородного віку/контрацепція у жінок

Жінкам дітородного віку слід уникати вагітності в період застосування Лінпарзи і не бути вагітними на момент початку терапії. Перед початком лікування всім жінкам, які не досягли менопаузи, необхідно зробити тест на визначення вагітності. Жінки дітородного віку повинні обов’язково застосовувати ефективні протизаплідні засоби протягом періоду лікування та 1 місяця після прийому останньої дози Лінпарзи. Через можливу взаємодію олапарибу із гормональними контрацептивами, в період лікування варто застосовувати додаткові негормональні протизаплідні засоби і регулярно робити тести на визначення вагітності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність

У дослідженнях на тваринах спостерігався токсичний вплив на репродуктивну функцію, в тому числі серйозні тератогенні дії та вплив на ембріофетальну виживаність у щурів при системних експозиціях препарату у вагітних самиць, що були меншими за експозиції, які спостерігаються у людини при застосуванні терапевтичних доз (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Даних щодо застосування олапарибу вагітним жінкам немає, однак виходячи із механізму дії препарату, його не слід застосовувати в період вагітності, а також жінкам дітородного віку, які не користуються надійними протизаплідними засобами протягом періоду лікування та 1 місяця після прийому останньої дози Лінпарзи (додаткова інформація щодо контрацепції та тестів на вагітність наведена вище.

Годування груддю

Досліджень щодо виділення олапарибу у грудне молоко тварин не проводили. Невідомо, чи проникає олапариб/або його метаболіти у грудне молоко людини. Враховуючи фармакологічні властивості препарату, його застосування в період грудного вигодовування та протягом              1 місяця після прийому останньої дози протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність

Клінічні дані щодо впливу на фертильність відсутні. У дослідженнях на тваринах впливу на запліднення помічено не було, але спостерігався небажаний вплив на ембріофетальну виживаність (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

В період застосування препарату були зареєстровані випадки астенії, втоми та запаморочення. Пацієнтам, у яких виникають такі симптоми, слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або роботі з механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Терапію Лінпарзою слід починати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів.

Перш ніж починати терапію Лінпарзою, необхідно обов’язково переконатися у наявності у пацієнта мутації (гермінативної або у клітинах пухлини) гена схильності до раку молочної залози (BRCA). Статус мутаціїBRCAмає бути визначений у лабораторії із відповідним досвідом за допомогою валідизованого методу аналізу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Дані щодо пацієнтів із соматичними мутаціямиBRCAу клітинах пухлин обмежені (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Генетична консультація пацієнтів із мутаціямиBRCAмає проводитися відповідно до місцевих норм та вимог.

Дози

Рекомендована доза Лінпарзи становить 400 мг (8 капсул) двічі на добу, що відповідає загальній добовій дозі 800 мг.

Застосування Лінпарзи слід починати не пізніше ніж через 8 тижнів після введення останньої дози препарату платини.

Застосування препарату рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання. Дані щодо повторної терапії Лінпарзою після подальшого рецидиву відсутні (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пропущений прийом дози

У випадку пропуску прийому дози Лінпарзи слід прийняти наступну звичайну дозу у запланований час.

Корекція дози

Лікування можна переривати для корекції небажаних реакцій, таких як нудота, блювання, діарея та анемія; також можна зменшити дозу препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Дозу рекомендується знизити до 200 мг двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі           400 мг).

Якщо дозу потрібно знизити ще більше, її зменшують до 100 мг двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі 200 мг).

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку корекція початкової дози не потрібна. Клінічні дані щодо застосування препарату пацієнтам віком від 75 років обмежені.

Пацієнти із порушенням функції нирок

Вплив порушення функції нирок на експозицію Лінпарзи не досліджувався. Препарат можна застосовувати пацієнтам із легкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну                       > 50 мл/хв).

Дані із застосування препарату пацієнтам із помірними (кліренс креатиніну < 50 мл/хв) або тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) обмежені, а безпека та ефективність препарату для таких пацієнтів не встановлені. Тому лікарський засіб не рекомендується застосовувати пацієнтам із такими порушеннями функції нирок.

Пацієнтам із помірними або тяжкими порушеннями функції нирок препарат можна застосовувати, лише якщо користь від лікування перевищує потенційний ризик; за такими пацієнтами необхідно уважно спостерігати з метою контролю функції нирок та виявлення розвитку небажаних явищ.

Пацієнти із порушенням функції печінки

Вплив порушення функції печінки на експозицію Лінпарзи не досліджувався. Препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам із порушеннями функції печінки (рівень білірубіну у сироватці крові яких більше ніж у 1,5 разу перевищує верхню межу норми), оскільки безпека та ефективність для таких пацієнтів не встановлені.

Пацієнти неєвропеоїдної раси

Клінічні дані щодо застосування препарату пацієнтам неєвропеоїдної раси обмежені. Проте корекція дози з огляду на етнічне походження не потрібна (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти, загальний стан яких відповідає 2-4 балам

Клінічні дані щодо застосування препарату пацієнтам, загальний стан яких оцінюється у                   2-4 бали, дуже обмежені.

Спосіб застосування

Препарат призначений для перорального застосування.

Оскільки їжа впливає на всмоктування олапарибу, препарат слід приймати щонайменше через  1 годину після їди; після прийому бажано утримуватися від їжі протягом 2 годин.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям та підліткам не встановлені.

Дані відсутні.

 

Передозування.

Спеціального лікування на випадок передозування Лінпарзою не існує, симптоми передозування не встановлені. У випадку передозування слід вжити загальних підтримувальних заходів та розпочати симптоматичне лікування.

 

Побічні реакції.

На фоні монотерапії олапарибом зазвичай спостерігалися легкі або помірно тяжкі небажані реакції (1-го або 2-го ступеня за СТСАЕ), які не вимагали припинення застосування препарату.  Найбільш частими побічними реакціями, зареєстрованими у клінічних дослідженнях на фоні монотерапії олапарибом (≥ 10% пацієнтів), були нудота, блювання, діарея, диспепсія, втома, головний біль, дисгевзія, зниження апетиту, запаморочення, анемія, нейтропенія, лімфопенія, збільшення середнього об’єму еритроцитів та підвищення рівня креатиніну.

Табличний перелік небажаних реакцій

Нижче наведені побічні реакції, зареєстровані в рамках клінічних досліджень на фоні монотерапії Лінпарзою. Частота реакцій вказана за класифікацією Ради міжнародних організацій медичних наук (CIOMS III); реакції перелічені за класами систем органів MedDRA у термінах, яким надається перевага. За частотою небажані реакції розподілені таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000,                    < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000). У цьому розділі наведені лише дані завершених досліджень, для яких відома експозиція пацієнтів.

 

Таблиця 3.

Класи систем органів за MedDRA 

Частота реакцій будь-якого ступеня тяжкості за CTCAE 

Частота реакцій ступеня тяжкості 3 та вище за CTCAE 

Порушення метаболізму та розлади харчування Дуже часто Зниження апетиту Нечасто Зниження апетиту З боку нервової системи Дуже часто Головний біль, запаморочення, дисгевзія Нечасто Запаморочення, головний біль З боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто Нудота, блювання, діарея, диспепсія

Часто Біль у верхніх відділах живота, стоматит Часто Нудота, блювання, діарея


Нечасто Біль у верхніх відділах живота, стоматит Загальні розлади та стан місця введення Дуже часто Втома (в тому числі астенія) Часто Втома (в тому числі астенія) Результати лабораторних досліджень Дуже часто Анемія (зниження рівня гемоглобіну)a, b, нейтропенія (зниження абсолютної кількості нейтрофілів)a, b, лімфопенія (зниження кількості лімфоцитів)a, b, підвищення рівня креатиніну у кровіa, d, збільшення середнього об’єму еритроцитівa, c

Часто Тромбоцитопенія (зниження кількості тромбоцитів) a, b Дуже часто Анемія (зниження рівня гемоглобіну)a, b, лімфопенія (зниження кількості лімфоцитів) a,b


Часто Нейтропенія (зниження абсолютної кількості нейтрофілів)a, b, тромбоцитопенія (зниження кількості тромбоцитів) a, b

Нечасто Підвищення рівня креатиніну у крові a ,d

aВідображає частоту результатів лабораторних аналізів, що свідчили про відхилення від норми, а не повідомлень про небажані явища.

bЗниження рівня гемоглобіну, абсолютної кількості нейтрофілів, тромбоцитів, лімфоцитів відповідали ступеню тяжкості 2 або більше за CTCAE.

cПідвищення середнього об’єму еритроцитів від вихідного значення до рівня, що перевищував верхню межу  норми. Після припинення лікування показники поверталися до норми без жодних явних клінічних наслідків.

dУ подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні медіана підвищення показника становила до 23% (зміна у відсотках порівняно із вихідним значенням), підвищення лишалося стабільним у часі і після припинення лікування значення поверталися до вихідного рівня без явних клінічних наслідків. У 90% пацієнтів вихідні показники відповідали ступеню тяжкості 0 за СТСАЕ, у 10% ступеню тяжкості 1 за СТСАЕ.

 

Опис окремих небажаних реакцій

Прояви токсичної дії з боку шлунково-кишкового тракту при застосуванні олапарибу спостерігаються часто, вони зазвичай нетяжкі (ступеня 1 або 2 за СТСАЕ), нерегулярні, і їх можна скорегувати перервавши застосування препарату, знизивши його дозу та/або призначивши супутні лікарські засоби (наприклад, протиблювотні). Профілактичне застосування протиблювотних засобів не потрібне.

Анемія та інші прояви гематологічної токсичності зазвичай нетяжкі (ступеня 1 або 2 за СТСАЕ), однак були повідомлення про випадки ступеня тяжкості 3 та вище. На вихідному етапі рекомендується зробити клінічний аналіз крові, який слід повторювати щомісяця протягом перших 12 місяців лікування та періодично після цього, щоб виявити клінічно значущі зміни будь-якого показника у період лікування, які можуть вимагати переривання терапії, зниження дози препарату та/або застосування додаткових лікарських засобів.

 

Діти

Досліджень за участю пацієнтів дитячого віку не проводили.

 

Інші особливі групи пацієнтів

Дані щодо безпеки застосування препарату пацієнтам літнього віку (≥ 75 років) та неєвропеоїдної раси обмежені.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність.

Не застосовується.

 

Упаковка.

По 112 капсул твердих у флаконі з поліетилену високої щільності із поліпропіленовою кришкою з системою захисту від відкриття дітьми та контролем першого відкриття; по 4 флакони в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

*Все результаты индивидуальны и зависят от Вашего состояния здоровья