Главная » Каталог лекарств

Ламивудин 150 мг № 60 табл

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЛАМИВУДИН

(LAMIVUDINE)

Состав:

действующее вещество: ламивудин;

1 таблетка содержит ламивудина 150 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е 171), полисорбат 80, полиэтиленгликоль 400 (макрогол 400).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки ромбовидной формы, покрытые оболочкой, белого или почти белого цвета с верхней и нижней выпуклыми поверхностями, с риской для деления на каждой стороне. На разломе под лупой видно ядро, окруженное одним сплошным слоем.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Ламивудин.

Код АТХ J05А F05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Основной механизм действия ламивудина — угнетение обратной транскриптазы ВИЧ. Трифосфат ламивудина является селективным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2

 in vitro, он также активен относительно зидовудинустойчивых штаммов ВИЧ. Ламивудин в комбинации с зидовудином уменьшает количество ВИЧ-1 и увеличивает количество CD4-клеток, а также значительно снижает риск прогрессирования заболевания и летальности от него.

Продемонстрировано синергизм ламивудина и зидовудина относительно угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Обнаружено, что при возникновении резистентности к ламивудину зидовудинустойчивых штаммов вируса может восстановиться чувствительность к зидовудину. In vitro препарат проявляет слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и клетки костного мозга, что свидетельствует о его широком терапевтическом индексе.

Фармакокинетика.

Биодоступность ламивудина составляет 80–85%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в среднем через 1 час и при применении в средней терапевтической дозе

(4 мг/кг/сутки в 2 приема с интервалом 12 часов) составляет 1–1,9 мкг/мл. Максимальная концентрация снижается при одновременном приеме препарата с едой, но биодоступность его не зависит от употребления пищи.

Применение таблеток в измельченном виде с небольшим количеством еды или жидкости не будет иметь влияния на фармацевтическое качество препарата и поэтому не будет иметь влияния на клинический эффект от его применения, при условии, что пациент примет 100% измельченной таблетки сразу же после измельчения.

Такой вывод базируется на физико-химических и фармакокинетических свойствах активного ингредиента и данных профиля растворения в воде таблеток, содержащих ламивудин

Средний объем распределения составляет 1,3 л/кг, средний период полувыведения — 5–7 часов. Ламивудин имеет линейный фармакокинетический профиль в терапевтических дозах и низкое связывание с белками плазмы крови. Некоторые данные свидетельствуют о проникновении ламивудина в центральную нервную систему и цереброспинальную жидкость. Через 2–4 часа после перорального применения соотношение концентрации ламивудина в спинномозговой жидкости и плазме составляет 0,12. Клиническое значение этого явления неизвестно.

Средний системный клиренс ламивудина — приблизительно 0,32 л/кг в час, выводится он главным образом почками (> 70%) путем активной тубулярной секреции, в незначительной мере (< 10%) — путем печеночного метаболизма. Активный метаболит, внутриклеточный ламивудина трифосфат, имеет удлиненное время полувыведения из клетки (от 16 до 19 часов) в сравнении с периодом полувыведения ламивудина (5–7 часов).

Элиминация ламивудина нарушается при снижении функции почек независимо от того, является ли это последствием болезни почек или возрастным явлением. В таких случаях необходима коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вероятность взаимодействия ламивудина с другими препаратами низкая из-за ограниченного метаболизма, незначительного связывания с белками крови и почти полного выведения ламивудина почками в неизмененном состоянии.

Фармакокинетика ламивудина у детей в целом подобна таковой у взрослых, однако абсолютная биодоступность раствора для перорального применения (55–65%) была ниже и более вариабельна у детей до 12 лет. Системный клиренс у детей до 12 лет был выше и снижался, достигая уровня, как у взрослых (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследования показали, что одноразовое применение рекомендованной суточной дозы ламивудина как таблеток, так и раствора для перорального применения, имеет такие же показатели AUC0–24, как и двухразовое применение. При рекомендуемых режимах дозирования средне показатели AUC0–24 составляют приблизительно 7,1–13,7, что можно сравнить с показателями AUC0–24 при одноразовом режиме применения рекомендованной суточной дозы ламивудина взрослым пациентам.

Клинические характеристики.

Показания.

Ламивудин в комбинации с другими антиретровирусными препаратами показан для лечения ВИЧ-инфекции.

Противопоказания.

Препарат противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к ламивудину или к другим компонентам препарата в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вероятность метаболического взаимодействия низкая, учитывая ограниченный метаболизм препарата и низкий уровень его связывания с белками, а также практически полное выведение его почками в неизмененном виде.

Ламивудин выводится в основном путем активной органической катионной секреции. Необходимо учитывать возможность взаимодействия с препаратами, которые применяются одновременно с ламивудином, особенно тогда, когда основным путем выведения является активная почечная секреция с участием органической катионной транспортной системы (например, триметоприм). Другие активные вещества (например, ранитидин, циметидин) только частично выделяются таким путем, поэтому они не взаимодействуют с ламивудином. Активные вещества, которые выводятся в основном способом активной органической анионной секреции или гломерулярной фильтрации, очевидно, не приводят к клинически значимому взаимодействию с ламивудином.

Рибавирин. Хотя нет никаких доказательств фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия при одновременном приеме рибавирина и ламивудина, отмечались случаи печеночной декомпенсации (иногда летальные) у пациентов, инфицированных ВИЧ и гепатитом С, получающих комбинированное лечение антиретровирусными препаратами и интерфероном-альфа с рибавирином или без такового.

Зидовудин. Наблюдается умеренное увеличение максимального уровня зидовудина (28%) при одновременном применении зидовудина и ламивудина, хотя в целом концентрация существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Ко-тримоксазол. Применение триметоприма/сульфаметоксазола 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) приводит к увеличению концентрации ламивудина на 40% в связи с наличием триметроприма в его составе. Однако если у пациента нет почечной недостаточности, коррекция дозы ламивудина не нужна (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Одновременное применение ламивудина и высоких доз ко-тримоксазола для лечения пневмоний, вызванных Pneumocystis carinii, а также токсоплазмоза не изучалось.

Залцитабин. Ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном применении этих двух препаратов. Поэтому ламивудин не рекомендуется применять в сочетании с залцитабином.

Метаболизм ламивудина не предусматривает участие ферментов CYP3A, поэтому взаимодействие с лекарственными средствами, которые метаболизируются системой ферментов CYP3A, маловероятна.

Особенности применения.

Ламивудин не рекомендуется применять в виде монотерапии.

Пациентам следует осознавать, что лечение современными антиретровирусными препаратами, включая ламивудин, не уменьшает риск передачи ВИЧ-инфекции половым путем или с инфицированной кровью, поэтому они должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

У пациентов, которые лечатся ламивудином или каким-либо другим антиретровирусным препаратом, существует риск развития оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекций. Поэтому необходимо тщательное наблюдение врача, имеющего опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными инфекциями.

Почечная недостаточность: у пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности увеличивается концентрация ламивудина в плазме крови из-за сниженного клиренса, поэтому дозы для них следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тройная терапия аналогами нуклеозидов: сообщалось о высоком уровне вирусологической недостаточности и появлении резистентности на ранней стадии при совместном применении ламивудина с тенофовира дизопроксила фумаратом и абакавиром, также, как и с тенофовира дизопроксила фумаратом и диданозином 1 раз в день.

Панкреатит: описаны единичные случаи панкреатита у пациентов, принимающих ламивудин. Однако не до конца установлено, связаны ли они с применением препарата или являются следствием ВИЧ-инфекции. При появлении первых клинических (боль в животе, тошнота, рвота) или лабораторных симптомов, указывающих на развитие панкреатита, лечение ламивудином должно быть прекращено до момента, когда диагноз панкреатита будет исключен.

Лактоацидоз/тяжелая гепатомегалия со стеатозом: при лечении ВИЧ-инфекции на фоне применения отдельных антиретровирусных аналогов нуклеозидов или их комбинации, включая ламивудин, сообщалось о случаях лактоацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, иногда с летальным исходом. В основном эти случаи наблюдались у женщин. Ожирение и длительное воздействие нуклеозидов являются факторами риска. Клиническими признаками симптоматической гиперлактатемии, которые могут свидетельствовать о развитии лактоацидоза, являются общая слабость, анорексия, тошнота, рвота, абдоминальная боль и быстрая потеря массы тела, гастроэнтерологические и респираторные симптомы со стороны дыхательной системы (диспноэ и тахипноэ), а также неврологические расстройства, включая моторные нарушения. Поэтому следует осторожно назначать ламивудин, особенно пациентам с факторами риска заболевания печени. Лактоацидоз имеет высокую летальность и может быть ассоциирован с панкреатитами, повреждением печени или почек. Лактоацидоз обычно наблюдается после нескольких месяцев лечения. Если у пациента возникают клинические или лабораторные признаки лактоацидоза или гепатотоксичности (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз, даже при отсутствии заметного увеличения трансаминаз), лечение ламивудином необходимо прекратить. Необходимо быть осторожным при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с излишней массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска повреждения печени и печеночного стеатоза (в том числе в случае приема некоторых медицинских препаратов и алкоголя). Пациенты, инфицированные гепатитом С, и пациенты, которые получают лечение альфа-интерфероном и рибавирином, относятся к группе особого риска. Таким пациентами необходимо тщательное наблюдение.

Митохондриальные дисфункции: было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях у ВИЧ-отрицательных младенцев, которые подверглись влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальном периоде. Среди побочных действий главным образом сообщалось о гематологических нарушениях (анемия, нейтропения), метаболических нарушениях (гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто носили транзиторный характер. Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертония, конвульсии, аномальное поведение). Являются неврологические нарушения транзиторными или постоянными, на сегодня неизвестно. Любой ребенок, даже с ВИЧ-отрицательным статусом, который подвергся влиянию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов в период внутриутробного развития, должен находиться под клиническим и лабораторным наблюдением. Из-за возможного возникновения митохондриальных дисфункций в случае появления соответствующих симптомов такого ребенка необходимо полностью обследовать.

Перераспределение жировых отложений: перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле, включая ожирение центрального генеза, увеличение жировых отложений в дорсоцервикальной области («горб буйвола») и их уменьшение на конечностях и лице, увеличение молочных желез, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови наблюдаются у некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

Как и при применении других препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов, возможно возникновение специфичных симптомов, которые могут свидетельствовать о липодистрофии. Риск их возникновения при применении разных препаратов этой группы разный.

Кроме того, липодистрофический синдром имеет полиэтиологический характер, где имеют значение, например, состояние ВИЧ-болезни, возраст пациента, длительность антиретровирусной терапии.

Дальнейшие последствия вышеуказанных побочных действий на данный момент неизвестны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов в сыворотке и глюкозы в крови. Лечение нарушения распределения липидов проводится в соответствии с клиническим состоянием.

Синдром иммунного восстановления: у ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, вызвав тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают в первые недели или месяцы лечения антиретровирусными препаратами. Это может быть ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализированные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Любые воспалительные явления необходимо без задержки исследовать и при необходимости начать их лечение. В период иммунного восстановления также возникали аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса, полиомиозит и синдром Гийена — Барре), хотя они могли также возникать через много месяцев после начала лечения и иметь нетипичную картину.

Болезни печени: пациенты с хроническим гепатитом В или С, которым применяют комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печени. В случае совместного применения с другими антивирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует руководствоваться соответствующими инструкциями по медицинскому применению.

Больные с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским наблюдением. В случае появления признаков ухудшения состояния печени у таких пациентов может быть целесообразным сделать перерыв или прекратить лечение (см. раздел «Побочные реакции»)

Пациенты коинфицированные вирусом гепатита В: клинические данные свидетельствуют, что у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В, вероятно обострение гепатита в случае прекращения лечения ламивудином, которое может иметь более тяжелые последствия у больных с декомпенсацией заболевания печени. Поэтому у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, необходимо периодически определять показатели функции печени и маркеры репликации вируса гепатита В.

Остеонекроз: хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались главным образом у пациентов с запущенной болезнью и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности в суставах или двигательных нарушений.

Ламивудин нельзя применять с другими препаратами, содержащими ламивудин, в том числе в низких дозах для лечения гепатита В, другими формами ламивудина, включая комбинации с фиксированной его дозой, и препаратами, содержащими эмтрицитабин, в том числе с фиксированными дозами эмтрицитабина.

Исследования in vitro показали, что рибавирин может снижать фосфориляцию аналогов пиримидиновых нуклеозидов, таких как ламивудин. Хотя нет никаких доказательств фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия (например, потеря ВИЧ и НСV (вирус гепатита С) вирусологической супрессии) при одновременном приеме рибавирина и ламивудина были отмечены случаи печеночной декомпенсации (иногда летальные) у пациентов, инфицированных ВИЧ и гепатитом С, получающих комбинированное лечение антиретровирусными препаратами по поводу ВИЧ и интерфероном альфа с рибавирином или без такового. Пациенты, получающие интерферон альфа с рибавирином и ламивудином либо без таковых, требуют тщательного наблюдения для своевременного выявления токсичности, особенно печеночной декомпенсации. Прекращение лечения ламивудином должно быть медицински обоснованным. Уменьшение дозы или прекращение приема интерферона альфа, рибавирина или обоих препаратов также может быть целесообразным, если наблюдается усиление клинической токсичности, включая печеночную декомпенсацию.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данные о безопасности применения ламивудина в период беременности для человека ограничены. Исследования на людях показали, что ламивудин проникает через плаценту. Применение препарата в период беременности оправдано только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Данные, полученные в опытах на кроликах, свидетельствуют о риске ранней гибели эмбрионов.

Сообщалось о легком преходящем повышении уровня лактата в сыворотке крови, что может быть следствием нарушения функции митохондрий, у новорожденных и младенцев, которые подвергались влиянию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в период беременности или родов. Клиническое значение этого повышения уровня лактата в сыворотке крови неизвестно.

Существуют также единичные сообщения о задержке развития, судорогах и других неврологических заболеваниях. Однако причинная связь этих проявлений с влиянием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в период беременности или родов не установлена. Эти данные не имеют отношения к рекомендациям о применении антиретровирусных препаратов беременным для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.

Эксперты системы охраны здоровья рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам отказаться от кормления грудью своих младенцев с целью избежание передачи им ВИЧ-инфекции. После перорального применения ламивудин экскретируется в грудное молоко человека в тех же концентрациях, в которых он был в плазме (1–8 мкг/мл). Поскольку ламивудин и вирус проникают в грудное молоко, матерям, применяющим ламивудин, не рекомендуется кормить грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Соответствующие данные клинических исследований отсутствуют, фармакология ламивудина не дает оснований ожидать какого-либо негативного влияния. Однако при оценке способности пациента управлять транспортными средствами и другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов ламивудина.

Способ применения и дозы.

Лечение ламивудином назначает специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Ламивудин можно принимать независимо от приема пищи.

С целью гарантирования приема полной дозы препарата желательно таблетку проглатывать целой, без измельчения. Для лечения пациентов, которые не могут проглотить целую таблетку, можно применять препарат в форме раствора для внутреннего применения. Также таблетку можно измельчить и добавить к небольшому количеству еды или жидкости, которые необходимо сразу принять.

Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг

Рекомендованная доза ламивудина — 300 мг в сутки (1 таблетка 2 раза в сутки или 2 таблетки 1 раз в сутки).

Дети з массой тела от 21 до 30 кг

Рекомендованная доза ламивудина — ½ таблетки утром и 1 таблетка вечером или 1½ таблетки 1 раз в сутки.

Дети с массой тела от 14 до 21 кг

Рекомендованная доза ламивудина — ½ таблетки 2 раза в сутки или 1 таблетка 1 раз в сутки.

Дети с массой тела до 14 кг

Рекомендуется принимать препарат в форме раствора для перорального применения.

Дети до 3 месяцев

Данных о применении препарата этой возрастной группы пациентов недостаточно.

Пациенты с почечной недостаточностью

У больных с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточностью концентрация ламивудина повышается из-за сниженного клиренса, поэтому дозы для пациентов с клиренсом креатинина меньше 50 мл/мин следует уменьшить. Для детей с почечной недостаточностью доза уменьшается в том же процентном соотношении.

Клиренс креатинина, мл/мин Начальная доза Поддерживающая доза 50 > Кл. кр ≥30 150 мг 150 мг 1 раз в сутки Кл. кр. < 30 Поскольку необходимое назначение доз меньше 150 мг, рекомендуется использовать раствор для перорального применения

Пациенты с печеночной недостаточностью

Данные, полученные при лечении пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, показывают, что ламивудин не имеет существенного влияния на функцию печени. Поэтому необходимости в коррекции дозы в этом случае нет.

Пациенты пожилого возраста

Специальных данных нет, однако рекомендуется уделять особое внимание этой группе больных в связи с возрастными изменениями, например, снижение функции почек и изменения гематологических показателей.

Дети.

Применять для лечения детей с массой тела от 14 кг. Детям от 3 месяцев применяют препарат в форме раствора для перорального применения.

Передозировка.

Симптомы. Данные о случаях острой передозировки у людей ограничены. Летальных случаев не было, все пациенты выздоровели. Специфических явлений или симптомов, характерных для передозировки, не выявлено.

Лечение. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать и при необходимости применять стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин диализируется, можно применять гемодиализ, хотя этот способ лечения недостаточно изучен.

Побочные реакции.

Сообщалось об определенном побочном действии во время лечения ВИЧ-инфекции с применением ламивудина как отдельно, так и в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В большинстве случаев оставалось невыясненным, связано ли побочное действие с применением препарата, или оно является следствием самого заболевания.

Гематологические показатели.

Анемия, нейтропения, тромбоцитопения, истинная эритроцитарная аплазия.

Метаболизм и расстройства пищеварения.

Гиперлактатемия, лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»), перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы.

Головная боль, бессонница, парестезии. Описаны случаи периферической нейропатии.

Со стороны дыхательной системы.

Кашель, симптомы простуды.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Тошнота, рвота, боль в верхней части живота, диарея, панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки крови.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Преходящее повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), гепатит.

Со стороны кожи.

Высыпания, алопеция, ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата.

Артралгия, мышечные расстройства, рабдомиолиз.

Другие.

Утомляемость, плохое самочувствие, горячка.

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда летальных, ассоциированных с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях остеонекроза, главным образом у пациентов с подтвержденными риск-факторами, запущенной ВИЧ-болезнью или при длительной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Комплексная антиретровирусная терапия ассоциировалась с перераспределением жира в организме (липодистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов, в частности с потерей периферического подкожного жира, увеличением количества внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофией молочных желез и накоплением жира в дорсоцервикальном участке («горб буйвола»).

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 60 таблеток в контейнере. По 1 контейнеру в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

*Все результаты индивидуальны и зависят от Вашего состояния здоровья