Главная » Каталог лекарств

Генвоя №30 таб.

Склад

діючі речовини: елвітегравір, кобіцистат, емтрицитабін, тенофовіру алафенамід.

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить: 150 мг елвітегравіру, кількість кобіцистату на кремнію діоксиді, еквівалентну 150 мг кобіцистату, 200 мг емтрицитабіну та кількість тенофовіру алафенаміду фумарату, еквівалентну 10 мг тенофовіру алафенаміду;

допоміжні речовини:

ядро таблетки: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна (E 460); натрію кроскармелоза; гідроксипропілцелюлоза (E 463); кремнію діоксид (E 551); натрію лаурилсульфат; магнію стеарат; плівкова оболонка: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк, індигокарміну алюмінієвий лак (E 132), заліза оксид жовтий (E 172)

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зеленого кольору, у формі капсули, з гравіюванням «GSI» з одного боку та «510» — з іншого.

Фармакотерапевтична група

Противірусні препарати для системного застосування. Противірусні препарати для лікування ВІЛ?інфекцій. Комбінації.

Код АТХ J05AR18.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Елвітегравір – інгібітор перенесення ланцюга інтегразою ВІЛ-1. Інтеграза є кодованим ферментом ВІЛ-1, необхідним для реплікації вірусу. Інгібування інтегрази попереджає інтеграцію ДНК ВІЛ-1 з геномною ДНК хазяїна, блокуючи утворення провірусу ВІЛ-1 та поширення вірусної інфекції.

Кобіцистат є вибірковим необоротним інгібітором ферментів цитохрому P450 (CYP) підродини CYP3A. Пригнічення опосередкованого CYP3A метаболізму кобіцистатом підвищує системну дію субстратів CYP3A, таких як елвітегравір, при цьому біодоступність обмежується, а період напіввиведення скорочується за рахунок метаболізму, залежного від CYP3A.

Емтрицитабін є нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази та нуклеозидним аналогом 2-дезоксицитидину. Емтрицитабін фосфорилюється клітинними ферментами, у результаті чого утворюється трифосфат емтрицитабіну. Трифосфат емтрицитабіну пригнічує реплікацію ВІЛ через проникнення до вірусної ДНК шляхом зворотної транскриптази ВІЛ, що призводить до обриву ДНК-ланцюга. Емтрицитабін діє на ВІЛ?1, ВІЛ?2 та вірус гепатиту В.

Тенофовіру алафенамід є нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази та фосфоноамідатною неактивною формою тенофовіру (аналог 2?дезоксіаденозинмонофосфату). Тенофовіру алафенамід може проникати до клітин, а за рахунок підвищеної стабільності в плазмі та внутрішньоклітинної активації через гідроліз за допомогою катепсину А тенофовіру алафенамід є більш ефективним, ніж тенофовіру дизопроксил, що пов’язано з концентрацією тенофовіру в мононуклеарних клітинах периферійної крові (в тому числі лімфоцитах та інших клітинах-мішенях ВІЛ) і макрофагах. Внутрішньоклітинний тенофовір далі фосфорилюється, перетворюючись на фармакологічно активний метаболіт – дифосфат тенофовіру. Дифосфат тенофовіру пригнічує реплікацію ВІЛ через проникнення до вірусної ДНК шляхом зворотної транскриптази ВІЛ, що призводить до обриву ДНК?ланцюга. Тенофовір діє на ВІЛ?1, ВІЛ?2 та вірус гепатиту В.

Противірусна дія in vitro.

Елвітегравір, емтрицитабін і тенофовіру алафенамід продемонстрували синергічну противірусну активність у клітинних культурах. Спільна противірусна дія елвітегравіру, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду зберігалась під час досліджень у присутності кобіцистату.

Противірусна активність елвітегравіру щодо лабораторних і клінічних штамів ВІЛ?1 оцінювалась на лімфобластоїдних клітинах, моноцитах/макрофагах, а також на лімфоцитах периферійної крові, а значення ефективної концентрації для пригнічення 50 % вірусів (EC50) варіювались в діапазоні від 0,02 до 1,7 нмоль. Елвітегравір показав противірусну активність у клітинній культурі щодо ВІЛ?1 з монофілетичних груп A, B, C, D, E, F, G та O (значення EC50 варіювались у діапазоні від 0,1 до 1,3 нмоль), а також щодо ВІЛ?2 (значення EC50 становило 0,53 нмоль).

Кобіцистат не мав помітної противірусної активності щодо ВІЛ?1 та не антагонізував противірусний ефект елвітегравіру, емтрицитабіну або тенофовіру.

Противірусна активність емтрицитабіну щодо лабораторних і клінічних штамів ВІЛ?1 оцінювалась на лініях лімфобластоїдних клітин, клітинній лінії MAGI CCR5, а також на мононуклеарних клітинах периферійної крові. Значення EC50 емтрицитабіну варіювались в діапазоні від 0,0013 до 0,64 мкмоль. Емтрицитабін показав противірусну активність у клітинній культурі щодо ВІЛ?1 з монофілетичних груп A, B, C, D, E, F та G (значення EC50 варіювались у діапазоні від 0,007 до 0,075 мкмоль), а також продемонстрував штам-специфічну активність щодо ВІЛ-2 (значення EC50 варіювались у діапазоні від 0,007 до 1,5 мкмоль).

Противірусна активність тенофовіру алафенаміду щодо лабораторних і клінічних штамів ВІЛ?1 підтипу В оцінювалась на лініях лімфобластоїдних клітин, мононуклеарних клітинах периферійної крові, первинних моноцитах/макрофагах, а також на лімфоцитах CD4+?T. Значення EC50 тенофовіру алафенаміду варіювались у діапазоні від 2,0 до 14,7 нмоль. Тенофовіру алафенамід показав противірусну активність у клітинній культурі щодо ВІЛ?1 усіх монофілетичних груп (M, N та O), включаючи підтипи A, B, C, D, E, F та G (значення EC50 варіювались у діапазоні від 0,10 до 12,0 нмоль), а також продемонстрував штам-специфічну активність щодо ВІЛ?2 (значення EC50 варіювались у діапазоні від 0,91 до 2,63 нмоль).

Резистентність.

In vitro.

Знижена чутливість до елвітегравіру найчастіше пов’язана з первинними мутаціями інтегрази T66I, E92Q і Q148R. Крім того, у вибірці клітинних культур спостерігались такі додаткові мутації інтегрази, як H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q і R263K. Штами ВІЛ?1 із резистентними до ралтегравіру заміщеннями T66A/K, Q148H/K і N155H продемонстрували перехресну резистентність до елвітегравіру.

Оскільки кобіцистат не має противірусної активності, продемонструвати резистентність до нього in vitro неможливо.

Знижена чутливість до емтрицитабіну пов’язана з мутаціями M184V/I у зворотній транскриптазі ВІЛ?1.

Штами ВІЛ?1 зі зниженою чутливістю до тенофовіру алафенаміду виявляють мутацію K65R у зворотній транскриптазі ВІЛ?1; крім того, у зворотній транскриптазі ВІЛ?1 тимчасово спостерігалась мутація K70E. Штами ВІЛ?1 з мутацією K65R мають суттєво знижену чутливість до абакавіру, емтрицитабіну, тенофовіру та ламівудину.

Застосування пацієнтам, що не отримували попереднього лікування.

У рамках об’єднаного аналізу проводилось генотипування на штамах ВІЛ?1, виділених з плазми крові пацієнтів, що не проходили антиретровірусну терапію, які отримували препарат Генвоя® в ході досліджень третьої фази GS?US?292?0104 та GS?US?292?0111 і в яких було зафіксовано показник РНК ВІЛ?1 ≥ 400 копій/мл на момент підтвердження вірусологічної неефективності лікування, на 144 тижні або в момент дострокового припинення прийому препарату. До 144 тижня розвиток однієї або декількох первинних мутацій, пов’язаних із резистентністю до елвітегравіру, емтрицитабіну або тенофовіру алафенаміду, спостерігався в отриманих у 12 з 22 пацієнтів штамах ВІЛ-1, для яких були наявні дані щодо генотипів на основі парного порівняння на початку дослідження, та в штамах, які показали відсутність ефекту лікування препаратом Генвоя® (отримані у 12 з 866 пацієнтів [1,4 %]), що порівнювалися з 12 з 20 штамів, виділених в момент констатації відсутності ефекту лікування, у пацієнтів із даними генотипів, що підлягають оцінюванню та проходили терапію елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом (12 з 867 пацієнтів [1,4 %]). У штамах ВІЛ?1, отриманих від 12 пацієнтів, що проходили лікування препаратом Генвоя® і у яких розвинулась резистентність, виникли мутації зворотної транскриптази M184V/I (n = 11) та K65R/N (n = 2), а також мутації інтегрази T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) та N155H (n = 2). У штамах ВІЛ?1 від 12 пацієнтів, що проходили терапію елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом і у яких розвинулась резистентність, виникли мутації зворотної транскриптази M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) та L210W (n = 1), а також мутації інтегрази E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) та N155H/S (n = 3). У більшості штамів ВІЛ?1 від пацієнтів з обох лікувальних груп, у яких розвинулись мутації резистентності до елвітегравіру, також розвинулись мутації резистентності одночасно до емтрицитабіну та елвітегравіру.

У рамках фенотипічного аналізу пацієнтів із вибірки, що підлягала остаточному аналізу на резистентність, було встановлено, що 7 з 22 пацієнтів (32 %) групи, що проходила лікування препаратом Генвоя®, мали штами ВІЛ?1 зі зниженою чутливістю до елвітегравіру в порівнянні зі штамами ВІЛ?1 від 7 з 20 пацієнтів (35 %) групи, що проходила терапію елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом, а штами ВІЛ?1 від 8 пацієнтів (36 %) групи, що проходила лікування препаратом Генвоя®, мали знижену чутливість до емтрицитабіну в порівнянні зі штамами ВІЛ-1 від 7 пацієнтів (35 %) групи, що проходила терапію елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом. В 1 пацієнта групи, що проходила лікування препаратом Генвоя® (1 з 22 [4,5 %]), та 2 пацієнтів групи, що проходила терапію елвітегравіром/кобіцистатом/ емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом (2 з 20 [10 %]), було виявлено знижену чутливість до тенофовіру.

Застосування пацієнтам з недостатньою вірусологічною відповіддю.

У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів із недостатньою вірусологічною відповіддю, які були переведені з курсу лікування емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом та третім агентом (GS?US?292?0109, n = 959), було виявлено 3 пацієнти з резистентністю ВІЛ?1 до препарату Генвоя® (M184M/I;M184I+E92G; M184V+E92Q) до 96-го тижня.

Застосування пацієнтам із супутньою інфекцією ВІЛ-1 та ВГВ

У клінічному дослідженні за участю осіб із вірусологічною супресією ВІЛ та супутнім хронічним гепатитом В, які отримували препарат Генвоя® протягом 48 тижнів (GS-US-292-1249, n = 72), двоє учасників було відібрано для аналізу резистентності. У цих пацієнтів із ВІЛ-1 або ВГВ не було виявлено амінокислотних замін, пов’язаних з резистентністю до будь-якого компоненту препарату Генвоя®.

Перехресна резистентність в інфікованих ВІЛ?1 пацієнтів, які не отримували попереднього лікування або мають недостатню вірусологічну відповідь.

Стійкі до елвітегравіру віруси демонструють різний ступінь перехресної резистентності до ралтегравіру – інгібітора перенесення ланцюга інтегразою, залежно від типу та кількості мутацій. Віруси, що виявляють мутації T66I/A, зберігають чутливість до ралтегравіру, тоді як більшість інших паттернів продемонстрували знижену чутливість до ралтегравіру. Віруси, що виявляють мутації резистентності до елвітегравіру або ралтегравіру, зберігають чутливість до долутегравіру.

Стійкі до емтрицитабіну віруси із заміщенням M184V/I мали перехресну резистентність до ламівудину, однак залишались чутливими до диданозину, ставудину, тенофовіру та зидовудину.

Мутації K65R та K70E призводили до зниженої чутливості до абакавіру, диданозину, ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру, однак зберігали чутливість до зидовудину.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Після перорального прийому під час їжі у пацієнтів, інфікованих ВІЛ?1, пікові концентрації елвітегравіру в плазмі крові спостерігались приблизно через 4 години, кобіцистату – через 3 години, емтрицитабіну – через 3 години та тенофовіру алафенаміду – через 1 годину. Значення середньої максимальної концентрації в стані рівноваги Cmax, площі під фармакокінетичною кривою AUCtau та остаточної концентрації Ctrough [середнє значення ± SD (середньоквадратичне відхилення)] елвітегравіру у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, становили відповідно 1,7 ± 0,39 мкг/мл, 23 ± 7,5 мкг•г/мл та 0,45 ± 0,26 мкг/мл, що забезпечувало коефіцієнт інгібування на рівні ~ 10 (відношення Ctrough до IC95 (довірчий інтервал), скоригованого з урахуванням зв’язування з білками, для «дикого типу» вірусу ВІЛ?1, що не піддається культивуванню). Відповідні значення середньої максимальної концентрації в стані рівноваги Cmax, площі під фармакокінетичною кривою AUCtau та остаточної концентрації Ctrough [середнє значення ± SD (середньоквадратичне відхилення)] кобіцистату становили 1,1 ± 0,40 мкг/мл, 8,3 ± 3,8 мкг•г/мл та 0,05 ± 0,13 мкг/мл; емтрицитабіну – 1,9 ± 0,5 мкг/мл, 13 ± 4,5 мкг•г/мл та 0,14 ± 0,25 мкг/мл. Значення середньої максимальної концентрації в стані рівноваги Cmax та площі під фармакокінетичною кривою AUCtau тенофовіру алафенаміду становили відповідно 0,16 ± 0,08 мкг/мл та 0,21 ± 0,15 мкг•г/мл.

Значення Cmax та AUC елвітегравіру підвищились на 22 % і 36 % у разі прийому з низькокалорійною їжею та на 56 % і 91 % – з їжею з високим вмістом жиру порівняно з прийомом натще. Дія кобіцистату не змінювалась у разі прийому низькокалорійної їжі, і хоча у разі прийому з їжею з високим вмістом жиру відзначалось помірне зниження значень Cmax та AUC на 24 % та 18 % відповідно, це не впливало на здатність кобіцистату посилювати фармакологічні властивості елвітегравіру. Дія емтрицитабіну не змінювалась у разі прийому низькокалорійної їжі або їжі з високим вмістом жиру. У порівнянні з прийомом натще прийом препарату Генвоя® з низькокалорійною їжею (~ 400 ккал, 20 % жиру) або їжею з високим вмістом жиру (~ 800 ккал, 50 % жиру) загалом не впливав на експозицію тенофовіру алафенаміду в клінічно значущій мірі (значення AUC було приблизно на 15 % та 18 % вищим у разі прийому з низькокалорійною їжею або їжею з високим вмістом жиру відповідно у порівнянні з прийомом натще).

Розподіл.

Елвітегравір на 98–99 % зв’язується з білками плазми крові людини, і таке зв’язування не залежить від концентрації препарату в діапазоні від 1 нг/мл до 1,6 мкг/мл. Коефіцієнт відношення середньої концентрації препарату в плазмі крові до середньої концентрації препарату в крові становив 1,37.

Кобіцистат на 97–98 % зв’язується з білками плазми крові людини, а коефіцієнт відношення середньої концентрації препарату в плазмі крові до середньої концентрації препарату в крові становив 2.

Зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини in vitro було зафіксовано на рівні < 4 % і не залежало від концентрації препарату в діапазоні 0,02–200 мкг/мл. При максимальній концентрації в плазмі крові коефіцієнт відношення середньої концентрації препарату в плазмі крові до середньої концентрації препарату в крові становив ~ 1,0, а коефіцієнт відношення середньої концентрації препарату в спермі до середньої концентрації препарату в плазмі крові становив ~ 4,0.

Зв’язування тенофовіру з білками плазми крові людини in vitro було зафіксовано на рівні < 0,7 % і не залежало від концентрації препарату в діапазоні від 0,0125 мкг/мл. Зв’язування тенофовіру алафенаміду з білками плазми крові людини ex vivo в зразках, відібраних у ході клінічних досліджень, було зафіксовано приблизно на рівні 80 %.

Біотрансформація.

Елвітегравір спочатку проходить процес окислювального метаболізму за участю CYP3A, а потім піддається глюкуронізації за участю ферментів UGT1A1/3. Після перорального прийому посиленого [14C]?елвітегравіру домінуючим препаратом у плазмі крові був елвітегравір, що забезпечував ~ 94 % циркулюючої радіоактивності. Метаболіти ароматичної та аліфатичної гідроксиляції або глюкуронізації присутні у незначній кількості, що дає значно нижчу противірусну активність стосовно ВІЛ?1 і загалом не сприяє противірусній активності елвітегравіру.

Кобіцистат метаболізується шляхом опосередкованого окислення за участю CYP3A (основне) та CYP2D6 (допоміжне) і не піддається глюкуронізації. Після перорального прийому [14C]-кобіцистату 99 % циркулюючої радіоактивності в плазмі крові забезпечувалось, як і раніше, за рахунок кобіцистату.

Результати досліджень in vitro вказують на те, що емтрицитабін не є інгібітором ферментів CYP людини. Після перорального прийому [14C]-емтрицитабіну повне виведення дози цього препарату відбувалось із сечею (~ 86 %) та калом (~ 14 %). 13 % дози виводилось із сечею у вигляді трьох гіпотетичних метаболітів. Біотрансформація емтрицитабіну передбачає окислення тіольної групи, що призводить до утворення діастереоізомерів 3-сульфоксиду (~ 9 % дози), а також кон’югацію з глюкуроновою кислотою, що призводить до утворення 2?O-глюкуроніду (~ 4 % дози). Інших метаболітів, що могли бути ідентифіковані, не виявлено.

Метаболізм є основним шляхом виведення тенофовіру алафенаміду з організму людини – > 80 % пероральної дози. Результати досліджень in vitro продемонстрували, що тенофовіру алафенамід метаболізується до тенофовіру (основний метаболіт) за участю катепсину A в мононуклеарних клітинах периферійної крові (в тому числі лімфоцитах та інших клітинах?мішенях ВІЛ) і макрофагах; а також за участю карбоксилестерази-1 в гепатоцитах. В умовах in vivo тенофовіру алафенамід гідролізується всередині клітин, що призводить до утворення тенофовіру (основного метаболіту), який фосфорилюється, перетворюючись на активний метаболіт – дифосфат тенофовіру. У рамках клінічних досліджень за участю людей пероральна доза тенофовіру алафенаміду 10 мг у складі препарату Генвоя® обумовила більше ніж 4-кратну концентрацію дифосфату тенофовіру в мононуклеарних клітинах периферійної крові та більше ніж на 90 % нижчу концентрацію тенофовіру в плазмі крові в порівнянні з пероральною дозою 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у формі фумарату) у складі терапії елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

В умовах in vitro тенофовіру алафенамід не метаболізується за участю CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6. Тенофовіру алафенамід мінімально метаболізується за участю CYP3A4. Після прийому разом із помірним модельним препаратом ефавірензом – індуктором CYP3A – дія тенофовіру алафенаміду суттєво не змінювалася. Після прийому тенофовіру алафенаміду радіоактивність у плазмі крові, обумовлена [14C], показала профіль залежності від часу, згідно з яким тенофовіру алафенамід був найбільш представленим препаратом протягом перших кількох годин, а сечова кислота – решту часу.

Виведення.

Після перорального прийому [14C]-елвітегравіру/ритонавіру 94,8 % дози виводилось із калом, що узгоджується з гепатобіліарною екскрецією елвітегравіру; 6,7 % введеної дози виводилось із сечею. Середня тривалість кінцевого періоду напіввиведення елвітегравіру з плазми крові після введення дози в рамках терапії елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом становить приблизно 12,9 години.

Після перорального прийому [14C]?кобіцистату 86 % та 8,2 % дози виводилось із калом та сечею відповідно. Середня тривалість кінцевого періоду напіввиведення кобіцистату з плазми крові після введення дози в рамках терапії елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/ тенофовіру дизопроксилу фумаратом становить приблизно 3,5 години, а пов’язана з цим дія кобіцистату забезпечує остаточну концентрацію елвітегравіру Ctrough приблизно в 10 разів більшу, ніж у IC95 (довірчий інтервал), скоригованого з урахуванням зв’язування з білками, для «дикого типу» вірусу ВІЛ?1, що не піддається культивуванню.

Екскреція емтрицитабіну здійснюється переважно нирками з повним виведенням дози із сечею (приблизно 86 %) та калом (приблизно 14 %). 13 % дози емтрицитабіну виводилось із сечею у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після перорального прийому період напіввиведення емтрицитабіну триває приблизно 10 годин.

Ниркова екскреція тенофовіру алафенаміду в незміненому вигляді — це допоміжний шлях, що забезпечує виведення менше ніж 1 % дози із сечею. Тенофовіру алафенамід виводиться головним чином після перетворення в процесі метаболізму на тенофовір. Тенофовіру алафенамід і тенофовір мають середній період напіввиведення з плазми крові тривалістю 0,51 та 32,37 години відповідно. Тенофовір виводиться з організму нирками шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції.

Фармакокінетика в особливих популяціях.

Вік, стать та етнічна приналежність.

Не виявлено жодних клінічно значущих розбіжностей як у фармакокінетичних параметрах підсиленого кобіцистатом елвітегравіру, так і у фармакокінетичних параметрах кобіцистату, емтрицитабіну або тенофовіру алафенаміду залежно від статі або етнічної приналежності пацієнтів.

Дія елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну, тенофовіру та тенофовіру алафенаміду, що була зафіксована у 24 дітей віком від 12 до 18 років, які отримували препарат Генвоя® в рамках дослідження GS?US?292?0106, була подібною до дії, що фіксувалась у дорослих пацієнтів, які не отримували попереднього лікування, після прийому препарату Генвоя® (таблиця 1).

Таблиця 1. Фармакокінетика елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду в дітей і дорослих, що не проходили антиретровірусної терапії

Показник

Діти віком від 12 до 18 років, ≥ 35 кг

Дорослі

Генвоя®

Генвоя®

EVGa

COBIa

FTCa

TAFb

TFVb

EVGe

COBIe

FTCe

TAFf

TFVf

AUCtau (нг•г/мл)

23 840,1 (25,5)

8 240,8 (36,1)

14 424,4 (23,9)

242,8 (57,8)

275,8 (18,4)

22 797,0 (34,7)

9 459,1 (33,9)

11 714,1 (16,6)

206,4 (71,8)

292,6 (27,4)

Cmax

(нг/мл)

2 229,6 (19,2)

1 202,4 (35,0)

2 265,0 (22,5)

121,7 (46,2)

14,6 (20,0)

2 113,1 (33,7)

1 450,3 (28,4)

2 056,3 (20,2)

162,2 (51,1)

15,2 (26,1)

Cmax

(нг/мл)

300,8 (81,0)

25,0 (180,0)d

102,4 (38,9)b

Н/Д

10,0 (19,6)

287,3 (61,7)

20,6 (85,2)

95,2 (46,7)

Н/Д

10,6 (28,5)

EVG – елвітегравір; COBI – кобіцистат; FTC – емтрицитабін; TAF – тенофовіру алафенаміду фумарат; TFV – тенофовір.

Н/Д – дані відсутні.

Дані представлено як середнє значення (коефіцієнт варіації у відсотках).

a n = 24 дітей.

b n = 23 дітей.

c AUClast.

d n = 15 дітей.

e n = 19 дорослих.

f n = 539 (TAF) або 841 (TFV) дорослий.

Середній вплив елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну, тенофовіру та тенофовіру алафенаміду у дітей віком від 8 до < 12 років (> 25 кг; n = 23), які отримували препарат Генвоя® у дослідженні GS-US-292-0106, був вищим (від 20 до 80 %), ніж середній вплив, що спостерігається у дорослих (таблиця 2).

Таблиця 2. Фармакокінетика елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну, тенофовіру та тенофовіру алафенаміду в дітей та дорослих із вірусологічною супресією

Показник

Діти віком від 8 до 12 років, ≥ 25 кг

Дорослі

Генвоя®

Генвоя®

EVGa

COBIa

FTCa

TAFa

TFVa

EVGe

COBIe

FTCe

TAFf

TFVf

AUCtau

(нг•год/мл)

33 813,9

(57,8)b

15 890,7

(51,7)c

20 629,2

(18,9)b

332,9d

(44,8)

440,2

(20,9)

22 797,0

(34,7)

9 459,1

(33,9)

11 714,1

(16,6)

206,4

(71,8)

292,6

(27,4)

Cmax

(нг/мл)

3 055,2

(38,7)

2 079,4

(46,7)

3 397,4

(27,0)

313,3

(61,2)

26,1

(20,8)

2 113,1

(33,7)

1 450,3

(28,4)

2 056,3

(20,2)

162,2

(51,1)

15,2

(26,1)

Ctau

(нг/мл)

370,0

(118,5)

96,0

(168,7)

114,9

(24,1)

Н/Д

15,1

(24,9)

287,3

(61,7)

20,6

(85,2)

95,2

(46,7)

Н/Д

10,6

(28,5)

EVG – елвітегравір; COBI – кобіцистат; FTC – емтрицитабін; TAF – тенофовіру алафенаміду фумарат; TFV – тенофовір,

Н/Д – дані відсутні.

Дані представлено як середнє значення (коефіцієнт варіації у відсотках).

a n = 23 дітей.

b n = 22 дітей.

c n = 20 дітей.

d AUClast.

e n = 19 дорослих.

f n = 539 (TAF) або 841 (TFV) дорослий.

Порушення функції нирок.

У ході відповідних досліджень фази 1 підсиленого кобіцистатом елвітегравіру або тенофовіру алафенаміду не було виявлено жодних клінічно значущих розбіжностей між фармакокінетичними параметрами елвітегравіру, кобіцистату, тенофовіру алафенаміду або тенофовіру в здорових учасників та пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (очікуваний кліренс креатиніну ≥ 15 мл/хв і < 30 мл/хв). В окремому дослідженні фази 1 із застосуванням лише емтрицитабіну середній показник системної дії емтрицитабіну був вищим у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (очікуваний кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (33,7 мкг•г/мл), ніж в учасників із нормальною функцією нирок (11,8 мкг•г/мл). Безпечність застосування препарату Генвоя® пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок (очікуваний кліренс креатиніну ≥ 15 мл/хв і < 30 мл/хв) не було встановлено.

Концентрація емтрицитабіну та тенофовіру у 12 пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (очікуваний кліренс креатиніну < 15 мл/хв) на хронічному гемодіалізі, які отримували препарат Генвоя® в дослідженні GS-US-292-1825, була значно вищою, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Клінічно значущих відмінностей між фармакокінетикою елвітегравіру, кобіцистату або тенофовіру алафенаміду в пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності на хронічному гемодіалізі та пацієнтів з нормальною функцією нирок не спостерігалося. Нових проблем з безпеки в пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності на хронічному гемодіалізі, які отримували препарат Генвоя®, виявлено не було (див. розділ «Побічні реакції»).

Дані щодо фармакокінетичних властивостей елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну або тенофовіру алафенаміду при застосуванні пацієнтам із термінальною стадією ниркової недостатності (очікуваний кліренс креатиніну < 15 мл/хв), що не перебували на хронічному гемодіалізі, відсутні. Безпека застосування елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну або тенофовіру алафенаміду таким пацієнтам встановлена не була.

Порушення функції печінки.

Елвітегравір і кобіцистат метаболізуються та виводяться переважно через печінку. Фармакокінетичні параметри підсиленого кобіцистатом елвітегравіру досліджувались у не інфікованих ВІЛ?1 пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за Чайлдом–П’ю). Не було виявлено жодних клінічно значущих розбіжностей між фармакокінетичними параметрами елвітегравіру або кобіцистату в пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня та пацієнтів з нормальною функцією печінки. Вплив тяжкої печінкової недостатності (клас С за Чайлдом–П’ю) на фармакокінетику елвітегравіру або кобіцистату не досліджувався.

Фармакокінетика емтрицитабіну не досліджувалась у пацієнтів із порушеннями функції печінки; втім, участь печінкових ферментів у метаболізмі емтрицитабіну несуттєва, тому вплив печінкової недостатності має бути обмеженим.

У пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня клінічно значущі зміни фармакокінетичних параметрів тенофовіру алафенаміду або його метаболіту тенофовіру не спостерігались. У хворих із тяжкою печінковою недостатністю загальна концентрація тенофовіру алафенаміду та тенофовіру в плазмі є меншою, аніж у пацієнтів із нормальною функцією печінки. Після корекції з урахуванням зв’язування з білками концентрація незв’язаного (вільного) тенофовіру алафенаміду в плазмі при тяжкій печінковій недостатності та нормальній функції печінки є подібною.

Одночасне інфікування пацієнтів з ВІЛ вірусом гепатиту B та/або гепатиту C.

Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду не була повною мірою оцінена у пацієнтів, інфікованих також вірусом гепатиту B та/або гепатиту C. Обмежені дані популяційного аналізу фармакокінетики (n = 4) показали, що інфікування вірусом гепатиту B та/або C не мало клінічно значущого впливу на дію посиленого елвітегравіру.

Вагітність і післяпологовий період.

Результати, отримані у проспективному дослідженні (IMPAACT P1026s), показали, що лікування за схемами, що містять кобіцистат і елвітегравір, під час вагітності призводить до нижчої концентрації елвітегравіру та кобіцистату (таблиця 3).

Таблиця 3. Дані дослідження IMPAACT P1026s щодо зміни фармакокінетичних параметрів елвітегравіру та кобіцистату в жінок, які отримували лікування за схемами, що містять кобіцистат і елвітегравір, під час другого та третього триместрів вагітності, на основі парного порівняння з даними в післяпологовий період

Парне порівняння з даними в післяпологовий період, n

Середній % зміни фармакокінетичних параметрів елвітегравіруа

Середній % зміни фармакокінетичних параметрів кобіцистатуа

AUC24

Cmax

C24

AUC24

Cmax

C24

2Т/ПП, n = 14

↓24 %б

↓8 %

↓81 %б

↓44 %б

↓28 %б

↓60 %б

ЗТ/ПП, n = 24

↓44 %б

↓28 %б

↓89 %б

↓59 %б

↓38 %б

↓76 %б

2T – другий триместр; 3T – третій триместр; PP – післяпологовий період.

а Парне порівняння.

б P < 0,10 порівняно з даними в післяпологовий період.

Показання

Препарат Генвоя® призначений для лікування інфікованих вірусом імунодефіциту людини 1 типу (ВІЛ-1) без будь-яких відомих мутацій, пов’язаних із резистентністю до інгібіторів інтегрази, емтрицитабіну або тенофовіру:

• дорослих і дітей віком від 12 років із масою тіла не менше 35 кг;
• дітей віком від 6 років із масою тіла не менше 25 кг, у яких альтернативні режими терапії не застосовуються через токсичність. Див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка».

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що значною мірою залежать від кліренсу CYP3A і для яких підвищена концентрація у плазмі пов’язана із серйозними або небезпечними для життя явищами. Таким чином, препарат Генвоя® не слід застосовувати одночасно з лікарськими засобами, які включають, зокрема, такі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

• альфа-1-адреноблокатори: альфузозин;
• антиаритмічні препарати: аміодарон, квінідин;
• похідні алкалоїдів ріжків: дигідроерготамін, ергометрин, ерготамін;
• препарати для посилення моторики шлунково-кишкового тракту: цизаприд;
• інгібітори редуктази ГМГ-КоА: ловастатин, симвастатин;
• ліпідомодифікуючий засіб: ломітапід;
• нейролептичні/антипсихотичні засоби: пімозид, луразидон;
• інгібітори фосфодіестерази 5 типу: силденафіл для лікування легеневої артеріальної гіпертензії;
• седативні/снодійні препарати: мідазолам для перорального прийому, триазолам.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, які є сильнодіючими індукторами CYP3A, у зв’язку з імовірністю втрати вірусологічної відповіді та розвитку резистентності до препарату Генвоя®. Тому препарат Генвоя® не слід застосовувати разом із лікарськими засобами, які включають, зокрема, такі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

• протисудомні засоби: карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн;
• антимікобактеріальні препарати: рифампіцин;
• рослинні препарати: звіробій (Hypericum perforatum).

Одночасне застосування з дабігатрану етексилатом і субстратом P?глікопротеїну (P?gp) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Препарат Генвоя® не слід приймати разом з іншими лікарськими засобами антиретровірусної дії. Тому інформація щодо взаємодії з іншими антиретровірусними препаратами (в тому числі з інгібіторами протеази та ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази) не надається (див. розділ «Особливості застосування»). Дослідження взаємодії проводились тільки за участю дорослих пацієнтів.

Препарат Генвоя® не слід приймати одночасно з лікарськими засобами, що містять тенофовіру алафенамід, тенофовіру дизопроксил, ламівудин або адефовіру дипівоксил, що застосовуються для лікування вірусної інфекції гепатиту В.

Елвітегравір.

Елвітегравір метаболізується головним чином за участю CYP3A, тому лікарські засоби, що стимулюють або пригнічують CYP3A, можуть впливати на дію елвітегравіру. Прийом препарату Генвоя® одночасно з лікарськими засобами, що стимулюють CYP3A, може призвести до зниження концентрації елвітегравіру в плазмі крові та зменшення терапевтичного ефекту препарату Генвоя® (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», частина «Протипоказане сумісне застосування»). Оскільки елвітегравір може стимулювати CYP2C9 та/або індуковані ферменти уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази, він може знизити концентрацію субстратів цих ферментів у плазмі крові.

Кобіцистат.

Кобіцистат є сильним необоротним інгібітором CYP3A, а також субстратом ферментів CYP3A. Крім того, кобіцистат є слабким інгібітором CYP2D6 і метаболізується незначною мірою за участю CYP2D6. Лікарські засоби, що пригнічують CYP3A, можуть зменшити кліренс кобіцистату, що призведе до підвищення концентрації кобіцистату в плазмі крові. Якщо активні метаболіти лікарського засобу утворюються з участю CYP3A, можливе зниження концентрації цих активних метаболітів у плазмі крові.

Лікарські засоби, що мають сильну залежність від метаболізму за участю CYP3A та характеризуються високим пресистемним метаболізмом, найбільш схильні до значного посилення дії у разі їх прийому разом із кобіцистатом (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»,частина «Протипоказане сумісне застосування»).

Кобіцистат є інгібітором таких транспортерів: P-gp, білок резистентності раку молочної залози (BCRP), транспортний поліпептид органічних аніонів (OATP) 1B1 та OATP 1B3. Прийом разом із лікарськими засобами, що є субстратами P-gp, BCRP, OATP1B1 та OATP1B3, може призвести до підвищення концентрації цих засобів у плазмі крові.

Емтрицитабін.

Результати лабораторних і клінічних досліджень фармакокінетики взаємодії лікарських засобів продемонстрували, що можливість опосередкованої CYP взаємодії між емтрицитабіном та іншими лікарськими засобами є низькою. Прийом емтрицитабіну разом із лікарськими засобами, що виводяться шляхом активної канальцевої секреції, може підвищити концентрацію емтрицитабіну та/або лікарського засобу, що приймається разом із ним. Лікарські засоби, що послабляють функцію нирок, можуть підвищити концентрацію емтрицитабіну.

Тенофовіру алафенамід.

Тенофовіру алафенамід транспортується P-gp та BCRP. Лікарські засоби, що значно впливають на активність P-gp та BCRP, можуть призвести до змін у процесі всмоктування тенофовіру алафенаміду. Разом із тим, у разі одночасного застосування із кобіцистатом у складі препарату Генвоя® забезпечується практично максимальне пригнічення P-gp кобіцистатом, що призводить до підвищення доступності тенофовіру алафенаміду та обумовленої цим дії, що порівняна з дією 25 мг тенофовіру алафенаміду, який приймається окремо. Відтак, подальшого посилення дії тенофовіру алафенаміду після прийому препарату Генвоя® у разі його поєднання з іншим інгібітором P-gрта/або BCRP (наприклад із кетоконазолом) не очікується. З огляду на дані дослідження in vitro системна дія тенофовіру in vivo не має посилюватися при одночасному застосуванні тенофовіру алафенаміду з інгібіторами ксантиноксидази (наприклад із фебуксостатом). Результати лабораторних і клінічних досліджень фармакокінетики взаємодії лікарських засобів продемонстрували, що можливість опосередкованої CYP взаємодії між тенофовіру алафенамідом та іншими лікарськими засобами є низькою. Тенофовіру алафенамід не є інгібітором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6. Тенофовіру алафенамід не є інгібітором або індуктором CYP3A в умовах in vivo. Тенофовіру алафенамід є субстратом OATP в умовах in vitro. До інгібіторів OATP та BCRP належить циклоспорин.

Протипоказане сумісне застосування.

Прийом препарату Генвоя® разом із деякими лікарськими засобами, що метаболізуються головним чином за участю CYP3A, може призвести до підвищення концентрації цих засобів у плазмі крові, що обумовлює можливе виникнення серйозних або небезпечних для життя небажаних реакцій, таких як периферичний вазоспазм або ішемія (наприклад, у разі застосування дигідроерготаміну, ергометрину, ерготаміну), міопатія, в тому числі рабдоміоліз (наприклад, у разі застосування симвастатину, ловастатину), тривалий чи посилений седативний стан чи пригнічення респіраторної функції (наприклад, у разі застосування мідазоламу для перорального прийому або триазоламу). Прийом препарату Генвоя® разом з іншими лікарськими засобами, що метаболізуються головним чином за участю CYP3A, наприклад: аміодарон, ломітапід, квінідин, цизаприд, пімозид, луразидон, альфузозин і силденафіл – для лікування легеневої артеріальної гіпертензії протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).

Прийом препарату Генвоя® разом із деякими лікарськими засобами, що стимулюють CYP3A, як-от звіробій звичайний (Hypericum perforatum), рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн, може призвести до суттєвого зниження концентрації кобіцистату та елвітегравіру в плазмі крові, наслідком чого може стати втрата терапевтичного ефекту та формування резистентності (див. розділ «Протипоказання»).

Інші види взаємодій.

Кобіцистат і тенофовіру алафенамід не є інгібіторами ферментів UGT1A1 людини в умовах in vitro. Чи є кобіцистат, емтрицитабін або тенофовіру алафенамід інгібіторами інших ферментів UGT, наразі невідомо.

Взаємодії між компонентами препарату Генвоя® та лікарськими засобами, що можуть бути застосовані разом із ним, описані нижче в таблиці 4 (підвищення позначається символом «↑», зниження – «↓», відсутність змін – «↔»). Описані взаємодії базуються на результатах досліджень, проведених із застосуванням препарату Генвоя® або його компонентів (елвітегравір, кобіцистат, емтрицитабін і тенофовіру алафенамід) як окремих засобів та/або в поєднанні, чи являють собою можливі форми взаємодії лікарських засобів із препаратом Генвоя®.

Таблиця 4. Взаємодія між окремими компонентами препарату Генвоя® та іншими лікарськими засобами

Лікарські засоби за терапевтичними напрямками

Вплив на рівень концентрації лікарських засобів.

Середнє значення відсоткової зміни показників AUC, Cmax та Cmin1

Рекомендації щодо одночасного застосування лікарських засобів із препаратом Генвоя®

ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ ПРЕПАРАТИ

Протигрибкові засоби

Кетоконазол (200 мг двічі на день)/елвітегравір (150 мг один раз на день)2

Елвітегравір:

AUC: ↑ 48 %

Cmin: ↑ 67 %

Cmax: ↔

Концентрація кетоконазолу та/або кобіцистату може підвищуватись у разі їх прийому разом із препаратом Генвоя®.

Якщо кетоконазол приймається разом із препаратом Генвоя®, його максимальна денна доза не має перевищувати 200 мг на день. У разі сумісного застосування препаратів необхідно проявляти обережність, а також рекомендується здійснювати клінічний контроль.

Ітраконазол3

Вориконазол3

Позаконазол3

Флуконазол

Взаємодія з жодним із компонентів препарату Генвоя® не досліджувалась.

Концентрація ітраконазолу, флуконазолу та позаконазолу може підвищуватись у разі їх прийому разом із кобіцистатом.

Концентрація вориконазолу може підвищуватись або зменшуватись у разі його прийому разом із препаратом Генвоя®.

У разі одночасного застосування з препаратом Генвоя® слід здійснювати клінічний контроль. Якщо ітраконазол приймається одночасно із препаратом Генвоя®, його максимальна денна доза не має перевищувати 200 мг на день.

Для обґрунтування застосування вориконазолу одночасно із препаратом Генвоя® рекомендується оцінити співвідношення ризику і користі.

Антимікобактеріальні препарати

Рифабутин (150 мг через день)/елвітегравір (150 мг один раз на день)/кобіцистат (150 мг один раз на день)

Прийом рифабутину, сильнодіючого індуктора CYP3A, може призвести до суттєвого зниження концентрації кобіцистату та елвітегравіру в плазмі крові, наслідком чого може стати втрата терапевтичного ефекту та формування резистентності.

Рифабутин:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

25-O-дезацетил-рифабутин

AUC: ↑ 525 %

Cmin: ↑ 394 %

Cmax: ↑ 384 %

Елвітегравір:

AUC: ↓ 21 %

Cmin: ↓ 67 %

Cmax: ↔

Кобіцистат:

AUC: ↔

Cmin: ↓ 66 %

Cmax: ↔

Прийом рифабутину разом із препаратом Генвоя® не рекомендується.

Якщо таке поєднання необхідне, рекомендована доза рифабутину становить 150 мг 3 рази на тиждень у визначені дні (наприклад, понеділок–середа–п’ятниця).

Посилений моніторинг пов’язаних з рифабутином небажаних реакцій, в тому числі нейтропенії та увеїту, є обґрунтовано необхідним через очікуване підвищення дії дезацетил-рифабутину. Подальше зменшення дози рифабутину не досліджувалось. Слід враховувати, що дозований прийом по 150 мг два рази на тиждень може не забезпечити оптимальної дії рифабутину, спричинивши ризик формування резистентності до рифаміцину та неефективності лікування.

Лікарські засоби для лікування гепатиту С

Ледіпасвір (90 мг один раз на день)/софосбувір (400 мг один раз на день)/елвітегравір (150 мг один раз на день)/кобіцистат (150 мг один раз на день)/емтрицитабін (200 мг один раз на день)/тенофовіру алафенамід (10 мг один раз на день)5

Ледіпасвір:

AUC: ↑ 79 %

Cmin: ↑ 93 %

Cmax: ↑ 65 %

Софосбувір:

AUC: ↑ 47 %

Cmin: Н/Д

Cmax: ↑ 28 %

Метаболіт софосбувіру GS?566500:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Метаболіт софосбувіру GS?331007:

AUC: ↑ 48 %

Cmin: ↑ 66 %

Cmax: ↔

Елвітегравір:

AUC: ↔

Cmin: ↑ 46 %

Cmax: ↔

Кобіцистат:

AUC: ↑ 53 %

Cmin: ↑ 225 %

Cmax: ↔

Емтрицитабін:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Тенофовіру алафенамід:

AUC: ↔

Cmin: Н/Д

Cmax: ↔

У разі сумісного застосування коригування доз ледіпасвіру/софосбувіру та препарату Генвоя® не є необхідним.

Софосбувір (400 мгодин раз на день)/велпатасвір (100 мгодин раз на день)/елвітегравір (150 мг один раз на день)/кобіцистат (150 мг один раз на день)/емтрицитабін (200 мг один раз на день)/тенофовіру алафенамід (10 мгодин раз на день)5

Софосбувір:

AUC: ↑ 37 %

Cmin: Н/Д

Cmax: ↔

Метаболіт софосбувіру GS-331007:

AUC: ↑ 48 %

Cmin: ↑ 58 %

Cmax: ↔

Велпатасвір:

AUC: ↑ 50 %

Cmin: ↑ 60 %

Cmax: ↑ 30 %

Елвітегравір:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Кобіцистат:

AUC: ↔

Cmin: ↑ 103 %

Cmax: ↔

Емтрицитабін:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Тенофовіру алафенамід:

AUC: ↔

Cmin: Н/Д

Cmax: ↓ 20 %

У разі сумісного застосування коригування доз софосбувіру/велпатасвіру та препарату Генвоя® не є необхідним.

Софосбувір/велпатасвір/

воксилапревір (400/100/100 мг + 100 мг один раз на день)7/елвітегравір (150 мг один раз на день)/кобіцистат (150 мг один раз на день)/емтрицитабін (200 мг один раз на день)/тенофовіру алафенамід (10 мг один раз на день)5

Софосбувір:

AUC: ↔

Cmin: Н/Д

Cmax: ↑ 27 %

Метаболіт софосбувіру GS-

331007:

AUC: ↑ 43 %

Cmin: Н/Д

Cmax:↔

Велпатасвір:

AUC: ↔

Cmin: ↑ 46 %

Cmax: ↔

Воксилапревір:

AUC: ↑ 171 %

Cmin: ↑ 350 %

Cmax:↑ 92 %

Елвітегравір:

AUC: ↔

Cmin: ↑ 32 %

Cmax: ↔

Кобіцистат:

AUC: ↑ 50 %

Cmin: ↑ 250 %

Cmax: ↔

Емтрицитабін:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Тенофовіру алафенамід:

AUC: ↔

Cmin: Н/Д

Cmax: ↓ 21 %

У разі сумісного застосування коригування доз софосбувіру/велпатасвіру/

воксилапревіру та препарату Генвоя® не є необхідним.

Макролідні антибіотики

Кларитроміцин

Взаємодія з жодним із компонентів препарату Генвоя® не досліджувалась.

Концентрація кларитроміцину та/або кобіцистату може змінюватись у разі їх прийому разом із препаратом Генвоя®.

Дозування кларитроміцину має визначатись залежно від кліренсу креатиніну в пацієнта з урахуванням впливу кобіцистату на кліренс креатиніну та показник креатиніну сироватки крові (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтам із кліренсом креатиніну ≥ 60 мл/хв

коригування дози кларитроміцину не потрібне.

Пацієнтам із кліренсом креатиніну в діапазоні від 30 мл/хв до 60 мл/хв доза кларитроміцину має бути зменшена на 50 %.

Телітроміцин

Взаємодія з жодним із компонентів препарату Генвоя® не досліджувалась.

Концентрація телітроміцину та/або кобіцистату може змінюватись у разі їх прийому разом із препаратом Генвоя®.

Рекомендується здійснювати клінічний контроль.

ПРОТИСУДОМНІ ЗАСОБИ

Карбамазепін (200 мг два рази на день)/елвітегравір (150 мг один раз на день)/кобіцистат (150 мг один раз на день)

Прийом разом із карбамазепіном, сильнодіючим індуктором CYP3A, може призвести до суттєвого зниження концентрації кобіцистату в плазмі крові.

Елвітегравір:

AUC: ↓ 69 %

Cmin: ↓ 97 %

Cmax: ↓ 45 %

Кобіцистат:

AUC: ↓ 84 %

Cmin: ↓ 90 %

Cmax: ↓ 72 %

Карбамазепін:

AUC: ↑ 43 %

Cmin: ↑ 51 %

Cmax: ↑ 40 %

Карбамазепін-10,11-епоксид:

AUC: ↓ 35 %

Cmin: ↓ 41 %

Cmax: ↓ 27 %

Карбамазепін зменшує концентрацію елвітегравіру та кобіцистату в плазмі крові, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту та формування резистентності. Прийом препарату Генвоя® разом із карбамазепіном протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).

ГЛЮКОКОРТИКОЇДИ

Кортикостероїди

Кортикостероїди, що метаболізуються головним чином за участю CYP3A (зокрема бетаметазон, будезонін, флутиказон, мометазон, преднізон, тріамцинолон)

Взаємодія з жодним із компонентів препарату Генвоя® не досліджувалась.

Плазмові концентрації цих лікарських засобів можуть підвищуватися при одночасному застосуванні з препаратом Генвоя®, призводячи до зниження концентрації кортизолу в сироватці крові.

Одночасне застосування препарату Генвоя® та кортикостероїдів, які метаболізуються за участю CYP3A (наприклад флютиказону пропіонату або інших інгаляційних та назальних кортикостероїдів), може підвищувати ризик розвитку системної дії кортикостероїдів, наслідком чого, зокрема, є синдром Кушинга та пригнічення функції надниркових залоз.

Не рекомендується одночасне застосування з кортикостероїдами, які метаболізуються за участю CYP3A, якщо тільки потенційна користь для пацієнта не переважає ризик; у такому разі слід ретельно контролювати стан хворого на наявність системного ефекту кортикостероїдів.

Слід розглянути можливість застосування інших кортикостероїдів, які меншою мірою залежать від метаболізму за участю CYP3A, наприклад белометазону для інтраназального або інгаляційного застосування, особливо тривалого.

Інформацію щодо одночасного черезшкірного введення кортикостероїдів, чутливих до інгібування CYP3A, див. в інструкції із застосування кортикостероїду стосовно станів або способів використання, які підвищують його системне всмоктування.

ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ або ПЕРОРАЛЬНІ ДОБАВКИ, ЯКІ МІСТЯТЬ ПОЛІВАЛЕНТНІ КАТІОНИ (наприклад Mg, Al, Ca, Fe, Zn)

Антацидна суспензія із вмістом магнію/алюмінію (20 мл, разова доза)/елвітегравір (50 мг, разова доза)/ритонавір (100 мг, разова доза)

Елвітегравір (прийом антацидної суспензії через ± 2 години):

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Елвітегравір (одночасний прийом):

AUC: ↓ 45 %

Cmin: ↓ 41 %

Cmax: ↓ 47 %

Зниження концентрації елвітегравіру в плазмі на фоні застосування антацидів зумовлене не змінами pH у шлунку, а локальним комплексоутворенням у шлунково-кишковому тракті.

Рекомендується робити перерву між прийомом препарату Генвоя® та антацидів, лікарських засобів або пероральних добавок, що містять полівалентні катіони, тривалістю щонайменше 4 години.

Інформація щодо інших засобів, які зменшують кислотність (наприклад антагоністів рецептора H2 та інгібіторів протонної помпи), наведена в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», частина «Дослідження, проведені із застосуванням інших лікарських засобів».

Препарати кальцію або заліза (включаючи полівітаміни)

Інші антациди, що містять катіони

Проносні засоби, які містять катіони

Сукральфат

Буферні лікарські засоби

Взаємодія з жодним із компонентів препарату Генвоя® не досліджувалась.

Очікується, що концентрація елвітегравіру в плазмі крові буде нижчою при застосуванні антацидів, лікарських засобів або пероральних добавок, що містять полівалентні катіони, через локальне комплексоутворення у шлунково-кишковому тракті, а не через зміну рН у шлунку.

 

ПЕРОРАЛЬНІ ПРОТИДІАБЕТИЧНІ ЗАСОБИ

Метформін

Взаємодія з жодним із компонентів препарату Генвоя® не досліджувалась.

Кобіцистат викликає оборотне пригнічення MATE1, тому в разі прийому метформіну разом із препаратом Генвоя® його концентрація може підвищитись.

Рекомендується здійснювати ретельний контроль стану пацієнтів, що приймають препарат Генвоя®, та коригувати для них дозу метформіну.

НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ

Метадон (80 – 120 мг)/елвітегравір (150 мг один раз на день)/кобіцистат (150 мг один раз на день)

Метадон:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Кобіцистат:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Елвітегравір:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Коригування дози метадону не потрібне.

Бупренорфін/налоксон (від 16/4 до 24/6 мг)/елвітегравір (150 мг один раз на день)/кобіцистат (150 мг один раз на день)

Бупренорфін:

AUC: ↑ 35 %

Cmin: ↑ 66 %

Cmax: ↔

Налоксон:

AUC: ↓ 28 %

Cmax: ↓ 28 %

Кобіцистат:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Елвітегравір:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Коригування дози бупренорфіну/налоксону не потрібне.

ПЕРОРАЛЬНІ ПРОТИЗАПЛІДНІ ЗАСОБИ

Дроспіренон/етинілестрадіол

(3 мг/0,02 мг разова доза)/кобіцистат (150 мг один раз на день)

Взаємодію із препаратом Генвоя® не досліджували.

Очікуване значення для дроспіренону:

AUC: ↑

При одночасному застосуванні препаратів, що містять кобіцистат, плазмові концентрації дроспіренону можуть збільшуватися. Рекомендується клінічний моніторинг через можливу гіперкаліємію.

Слід з обережністю застосовувати препарат Генвоя® одночасно з гормональними контрацептивами. Останні мають містити не менш ніж 30 мкг етинілестрадіолу, а також дроспіренон чи норгестимат у вигляді прогестагену, або ж пацієнтам слід застосовувати інші надійні методи контрацепції (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Тривалі ефекти суттєвого збільшення впливу прогестагену невідомі.

Норгестимат<

*Все результаты индивидуальны и зависят от Вашего состояния здоровья