Главная » Каталог лекарств

Доксорубицин тева 50мг

Аналоги в наличии:

• Келикс 20мг/10мл №1 конц. доксорубицин
• Адрибластин 10мг №1
• Адрибластин 50мг №1
• Липпод 50мг/25мл (липосомальний доксорубицин)
• Липпод 20мг/25мл (доксорубицин)
• Келикс (доксорубицин) 20мг фл. №1

Доксорубицин-Тева (Doxorubicin-Teva) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: доксорубицина гидрохлорид;

1 мл концентрата содержит:

• доксорубицина гидрохлорида 2 мг;

другие составляющие: натрия хлорид, кислота хлористоводородная концентрированная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета, в основном свободный от посторонних подвижных нерастворимых частиц, кроме пузырьков воздуха (визуально).

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Цитотоксические антибиотики и родственные препараты. Код ATX L01D В01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Доксорубицин – цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.
Доксорубицин является противоопухолевым средством. Клетки опухоли погибают, вероятно, в результате воздействия препарата на синтез нуклеиновых кислот, хотя точный механизм действия до конца не выяснен. Допускается такой механизм действия: интеркаляция ДНК (что приводит к угнетению синтеза ДНК, РНК и белков), образованию высокореактивных свободных радикалов и супероксидов, хелатированию двухвалентных катионов, угнетению Na-K АТФазы и связыванию доксорубицина с определенными составляющими клеточной мембраны ( липидами, спектрином и кардиолипином). Наибольшие концентрации отмечены в легких, печени, селезенке, почках, сердце, тонком кишечнике и костном мозге.
Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения кривая выведения доксорубицина из плазмы крови является трехфазной с периодами полувыведения 12 минут, 3,3 часа и 30 часов. Объем распределения – примерно 25 л/кг. Относительно длительный период полувыведения доксорубицина отражает его распределение в глубокий компартмент тканей. Лишь около 33-50% препарата с флуорисцентной или тритиевой меткой (или продуктов распада) определялось в моче, желчи и фекалиях в течение 5 дней после введения. Остальные доксорубицины и продукты распада очевидно остаются в тканях организма в течение длительного периода времени. Степень связывания с протеинами в плазме примерно 70%. Высокие концентрации лекарственного средства наблюдаются в легких, печени, селезенке, почках, сердце, кишечнике и костном мозге. Доксорубицин быстро метаболизируется, а главным метаболитом является менее активный 13-дигидродеривативный доксорубицинол. У пациентов с онкологическими заболеваниями доксорубицин восстанавливается до адриамицинола, активного цитотоксического соединения. Такое восстановление очевидно катализируется цитоплазменными НАДФ-зависимыми альдо-кеторедуктазами, которые присутствуют во всех тканях и играют важную роль в определении общей фармакокинетики доксорубицина.
Микросомальные гликозидазы, присутствующие в большинстве тканей, расщепляют доксорубицин и адриамицинол до неактивных агликонов. Агликоны могут подвергаться О-деметиляции с последующей конъюгацией с сернокислым или глюкуронидовым эфиром и выводятся с желчью.

Клинические свойства.

Показания

Лечение широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности, карциномы молочной железы и легких.

Противопоказания Доксорубицина-Тева

Гиперчувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, другим антрациклинам или антрацендионам. Беременность, период кормления грудью.
Внутривенное введение: персистирующая миелосупрессия; тяжелые нарушения функции печени; тяжелые нарушения функции миокарда; острый инфаркт миокарда; недавно перенесенный инфаркт миокарда; острое воспаление миокарда; тяжелая аритмия; предварительное лечение максимальными кумулятивными дозами доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина и/или другими антрациклинами и антрацендионами; тяжёлый стоматит, спровоцированный предварительным лечением с применением цитотоксических средств и/или облучением (в том числе у пациентов с высоким риском кровотечения); острое системное инфицирование.
Внутрипузырное введение: инвазивные опухоли, прорастающие в стенку мочевого пузыря, инфекции мочевыводящего тракта, воспаление мочевого пузыря, проблемы с катетеризацией, гематурия.

Особые меры безопасности.

Учитывая токсичность препарата следует соблюдать меры предосторожности:

• персонал должен хорошо владеть техникой разведения и применения препарата;
• беременных женщин не следует допускать к работе с этим препаратом;
• персонал, работающий с доксорубицином, должен использовать защитную одежду: очки, халат, одноразовые перчатки и маску;
• Для растворения препарата следует использовать соответствующую зону (лучше под ламинарным потоком воздуха). Рабочую поверхность необходимо покрыть одноразовой абсорбирующей бумагой с пластиковым основанием;
• все материалы, используемые для растворения, ввода или уборки, включая перчатки, следует собрать в пакеты, предназначенные для высокотоксичных отходов, с целью дальнейшей высокотемпературной утилизации;
• раствор, вытекающий или разлитый, следует развести раствором натрия гипохлорита (с 1 % активного хлора), затем промокнуть и промыть водой;
• все материалы, использованные для уборки, следует утилизировать, как указано выше;
• при контакте препарата с кожей загрязненный участок следует тщательно промыть водой с мылом или раствором бикарбоната натрия. Однако при этом не следует использовать щетку;
• при контакте препарата с глазами необходимо придержать веки, промыть глаз (глаза) большим количеством воды по меньшей мере в течение 15 минут. Затем обратиться к врачу;
• всегда мыть руки после снятия перчаток.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Применение высоких доз циклоспорина приводит к увеличению сывороточных уровней и миелотоксичности доксорубицина, может потребоваться корректировка дозы. Циклоспорин ингибирует, как верапамил, CYP3A4 и Р-гликопротеин, что может объясняться взаимодействием и приводить к увеличению нежелательных эффектов.
Кардиотоксический эффект доксорубицина усиливается предварительным или одновременным применением других антрациклинов или потенциально кардиотоксических препаратов (например 5-фторурацила, циклофосфамида или паклитаксела), или средствами, влияющими на функцию сердца (такими как антагонисты кальция). В случае применения доксорубицина с указанными лекарственными средствами необходимо проводить тщательный мониторинг функции сердца.
Применение трастузумаба в сочетании с антрациклинами (например, доксорубицин) связано с высоким риском кардиотоксического эффекта. Одновременное применение антрациклинов и трастузумаба следует ограничить до проведения хорошо контролируемого клинического исследования с мониторингом состояния сердца.
Пациенты, ранее принимавшие антрациклины, также имеют риск возникновения кардиотоксичности в случае лечения с применением трастузумаба, несмотря на то, что риск ниже, чем в случае одновременного применения трастузумаба и антрациклинов.

Предварительное лечение с применением лекарственных средств, влияющих на функцию костного мозга (например, цитостатиков, сульфонамидов, хлорамфеникола, фенитоина, производных амидопирина, антиретровирусных препаратов) может привести к тяжелым гематопоэтическим нарушениям. При необходимости дозировку доксорубицина следует скорректировать. Токсические эффекты, вызванные терапией с применением доксорубицина, могут возрастать при его применении в комбинации с другими цитостатиками (такими как цитарабин, цисплатин, циклофосфамид).
Гепатотоксический эффект доксорубицина может усиливаться другими препаратами, оказывающими гепатотоксический эффект (в частности, 6-меркаптопурин).
Ингибиторы цитохрома Р450 (например циметидин) также снижают клиренс из плазмы крови и увеличивают AUC доксорубицина, возможно, по тому же механизму, который предусматривается в циклоспорине. Это может привести к увеличению нежелательных реакций. Напротив, индукторы цитохрома Р450 (например, фенобарбитал и рифампицин) снижают уровень доксорубицина в плазме и, таким образом, могут приводить к
снижению эффективности.
Доксорубицин является сильнодействующим радиосенсибилизирующим средством (радиосенсибилизатором) и анамнестический радиационный феномен, вызванный им, может быть угрожающим жизни. Любые процедуры, связанные с радиотерапией, одновременные или последовательные, могут увеличивать кардиотоксический или гепатотоксический эффект доксорубицина. Это касается комбинированной терапии с применением кардиотоксических или гепатотоксических средств. Если терапия с применением доксорубицина проводится после лечения циклофосфамидом, это может не только увеличить кардиотоксический эффект, но и обострить геморрагический цистит.
Применение паклитаксела перед доксорубицином может привести к повышению концентрации доксорубицина и его метаболитов в плазме. Есть данные, которые позволяют считать, что этот эффект менее выражен, если антрациклин применяется перед паклитакселом.
Лечение с применением доксорубицина может привести к увеличению уровня мочевой кислоты в сыворотке, таким образом может возникнуть необходимость в корректировке дозы средств, снижающих уровень мочевой кислоты.
Доксорубицин может сократить пероральную биодоступность дигоксина.
Абсорбция противоэпилептических средств (например, карбамазепина, фенитоина, вальпроата) снижается после одновременного применения гидрохлорида доксорубицина.
Во время лечения с применением доксорубицина гидрохлорида пациентам не следует проводить акцинацию, а также следует воздерживаться от контактов с лицами, которые недавно проходили вакцинацию против полиомиелита. Доксорубицин связывается с гепарином и 5-фторурацилом. Таким образом, возможно выпадение в осадок или прекращение действия обоих веществ.
Повышение или отсутствие изменения показателя AUC доксорубицина наблюдалось при совместном применении ссорафенибом в дозе 400 мг два раза в сутки. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Особенности применения препарата

Общие. Доксорубицин следует применять только под наблюдением врача, опытного в проведении цитотоксической терапии. В течение всего периода следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов.
До начала лечения препаратом Доксорубицин-Тева следует пролечить острые токсические последствия предыдущего курса лечения, как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и общие инфекции.
У пациентов с ожирением (т.е. более 130% идеальной массы тела) системный клиренс доксорубицина снижается.
Необходимо проводить тщательный контроль возможных осложнений, в частности, у пациентов пожилого возраста, у пациентов, имеющих в анамнезе сердечные заболевания или у которых угнетена функция костного мозга, или у пациентов, имеющих в анамнезе лечение с применением антрациклинов или получавших облучение в медиастинальной зоне.
Перед или во время лечения с применением доксорубицина рекомендуется проводить следующие обследования (частота проведения таких обследований зависит от общего состояния пациента, дозы и сопутствующего лечения):

• рентгенограмма легких грудной клетки и ЭКГ;
• регулярный мониторинг функции сердца (ФВЛЖ, например с помощью ЭКГ, УЗИ сердца и многоканальной радионуклидной ангиографии);
• ежедневное обследование полости рта и глотки на наличие изменений слизистой;
• анализы крови: гематокрит, тромбоциты, дифференциальный анализ для определения уровня лейкоцитов, СГПТ (SGPT), СГОТ (SGOT), ЛДГ (LDH), билирубина, мочевой кислоты.

Пациентов следует предупредить, что после применения моча может приобрести красноватый цвет.
Часто возникает серьезная тошнота, рвота или воспаление слизистой, которые следует должным образом лечить.
Кардиотоксичность.
В случае превышения максимальной кумулятивной дозы (для взрослых – 550 мг/м2 поверхности тела, в случае предварительного облучения грудной клетки или во время сопутствующей терапии с применением алкализирующих средств – 400 мг/м2 поверхности тела) показатель антрациклино-индуцированной кардиомиопатии быстро увеличивается. отсутствие факторов риска. Однако в отдельных случаях кардиотоксичность наблюдалась при применении гораздо более низких общих доз. После применения кумулятивной дозы
550 мг/м2 поверхности тела у пациентов, например, наблюдается риск развития тяжелой сердечной недостаточности.
Необходимо принимать во внимание кумулятивную дозу, если лекарственное средство применяют для лечения детей, которые в целом переносят более низкие общие дозы и которым проводилась дополнительная радиотерапия. кардиотоксичности с вентрикулярной дисфункцией, сердечной недостаточностью и/или угрожающей жизни аритмией. Девочки по сравнению с мальчиками более подвержены развитию замедленной кардиотоксичности после лечения с применением доксорубицина.
Особую осторожность следует соблюдать также при лечении детей до 2 лет и пациентов, которые до этого проходили лечение сердечных заболеваний (коронарное заболевание сердца, сердечная недостаточность), а также принимали гипертермические препараты.
Лечение антрациклинами ассоциировано с риском кардиотоксичности, что может быть манифестировано в виде ранних (острых) и поздних (отсроченных) проявлений.
Ранние (острые) проявления кардиотоксичности. Ранние проявления кардиотоксического воздействия препарата в первую очередь заключаются в синусовой тахикардии и/или изменениях в электрокардиограмме, таких как неспецифические изменения интервала и зубцов ST-T. Суправентрикулярная тахиаритмия и вентрикулярная тахикардия, брадикардия также могут наблюдаться атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Развитие этих проявлений в большинстве случаев не приводит к возникновению поздней кардиотоксичности в дальнейшем, имеет незначительное клиническое значение и не становится причиной прекращения лечения доксорубицином.
Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности. Отсроченная кардиотоксичность обычно развивается в поздние сроки курса лечения доксорубицином или через 2-3 месяца после окончания лечения, однако были сообщения о поздних проявлениях в период от нескольких месяцев до года. Отсроченная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как диспноэ, отек легких, периферический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит. Также встречались подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Летальные проявления ЗСН являются тяжелой формой антрациклиноиндуцированной кардиомиопатии и определяют кумулятивную дозоограничивающую токсичность препарата. Контроль сердечной функции. Функцию сердца следует оценивать до начала лечения препаратом Доксорубицин-Тева и контролировать ее в течение курса лечения с целью уменьшения риска развития тяжелых нарушений со стороны сердца. Наиболее характерным признаком риска развития кардиомиопатии является снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).
ухудшение функции сердца. Соответствующие количественные методы для регулярной оценки функции сердца (величины ФВЛЖ) включают в себя многоканальную радиоизотопную ангиографию (MUGA) или эхокардиографию (ЭхоКГ). Рекомендуется оценить исходное состояние сердца с помощью ЭКГ и MUGA или ЭхоКГ, в частности у пациентов, имеющих факторы риска развития повышенной кардиотоксичности. Регулярное определение ФВЛП с помощью MUGA или ЭхоКГ особенно важно при применении высоких кумулятивных доз антрациклинов. Оценку следует проводить с помощью одного и того же метода в течение всего периода наблюдения. Необходимо проводить исследования ФВЛП до начала лечения и повторять его после каждой кумулятивной дозы около 100 мг/м2 и при возникновении клинических признаков сердечной недостаточности. В таких случаях следует с осторожностью назначать длительное лечение с применением доксорубицина. Риск возникновения кардиотоксичность может возрастать у пациентов, проходивших предварительное или сопутствующее лечение с применением других потенциально кардиотоксических средств, таких как внутривенное применение высоких доз циклофосфамида, медиастинальное облучение или применение соединений, родственных антрациклинам, таким как даунорубицин.

Сообщалось о развитии тяжелой аритмии во время или через несколько часов после введения доксорубицина. Изменения в показателях ЭКГ, такие как угнетение или отрицательная Т-волна, уменьшение сегмента ST или аритмии, обычно являются признаками острого, но краткосрочного (обратимого) токсического эффекта и не считаются показаниями к прекращению терапии с применением доксорубицина. Однако снижение амплитуды QRS-
волны и удлинение временного систолического интервала считаются большим признаком антрациклиноиндуцированной кардиотоксичности.
Факторы риска развития кардиотоксичности включают активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, ранее проводимую или сопутствующую лучевую терапию средостения или перикардиальной зоны, предварительную терапию другими антрациклинами или антраценедионами, одновременное применение препаратов, имеющих способность подавлять сократительную функцию. Антрациклины, в том числе доксорубицин, не следует назначать в комбинации с другими кардиотоксическими препаратами, за исключением случаев, когда есть возможность тщательного контроля функции сердца. Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длительным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также могут иметь повышенный риск кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет около 28,5 дней и препарат может продолжать циркулировать в крови до 24 недель. Поэтому следует избегать лечения антрациклинами в течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом, если возможно. Если антрациклины назначают раньше срока, следует тщательно контролировать функцию сердца.
Функцию сердца следует особенно тщательно контролировать у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также факторов риска. Однако доксорубицин может привести к возникновению проявлений кардиотоксичности и при применении низких кумулятивных доз при наличии или даже отсутствии указанных факторов риска.
У детей и подростков выше риск возникновения отдаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина. Достоверность кардиотоксичности у женщин больше, чем у мужчин. Для контроля такого воздействия препарата рекомендованы дальнейшие кардиологические исследования.
Есть вероятность того, что токсическое влияние доксорубицина и других антрациклинов или антраценедионов может быть аддитивным.
Сообщалось о возникновении острых серьезных аритмий во время или несколько часов после применения доксорубицина.
Симптомы сердечных заболеваний могут также проявляться при беременности у женщин, которых в прошлом лечили доксорубицином (до 20 лет), даже если раньше у них не было признаков нежелательных явлений со стороны сердца. Сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности и отека легких. Женщины, которых в прошлом лечили доксорубицином, забеременев, должны наблюдаться по предмету нежелательных явлений со стороны сердца.
Гематологическая токсичность. Доксорубицин может вызвать миелосупрессию. Перед каждым циклом и в период применения доксорубицина следует оценивать гематологический профиль, включая лейкоцитарную формулу. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основными проявлениями гематологического токсического воздействия доксорубицина и наиболее часто острым дозолимитирующим эффектом препарата. Лейкопения и нейтропения, как правило, достигают максимума на 10–14-й день после введения препарата; количество лейкоцитов/нейтрофилов возвращается в норму в большинстве случаев на 21 день. Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупрессии являются лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или смерть. При наличии тяжелой миелосупрессии доксорубицин применять нельзя.
Контроль показателей крови. Перед началом каждого цикла лечения необходимо проводить дифференциальный анализ крови на уровень лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Угнетение функции костного мозга, вызванное применением гидрохлорида доксорубицина, прежде всего влияет на показатели уровня лейкоцитов. Уровень лейкоцитов требует тщательного мониторинга, поскольку тяжелое нарушение функции костного мозга может привести к возникновению суперинфекции и кровотечений. Возможно развитие тяжелой лейкопении при применении доз, рекомендованных для лечения солидных опухолей (во время лечения с применением полной дозы доксорубицина гидрохлорида ожидается уровень лейкоцитов 1000/м3 или менее). Лейкопения больше проявляется на 10-14 день после начала лечения, и в большинстве случаев уровень лейкоцитов возвращается к норме на 21 день. Лечение нельзя начинать или продолжать, если уровень полинуклеарных лейкоцитов составляет менее 2000 мм3. В случае лечения острого лейкоза этот показатель может быть меньше в зависимости от обстоятельств. Кроме того, необходимо проводить регулярное гематологическое исследование в связи с риском развития вторичного лейкоза после лечения с применением противоопухолевых средств. Ремиссия острого лейкоза может достигаться при диагностике на ранней стадии и лечения с помощью соответствующей схемы химиотерапии.

Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз с прелейкемической фазой или без нее отмечался у пациентов, лечившихся антрациклинами. Вторичный лейкоз чаще развивается при применении таких препаратов в комбинации с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами, когда пациенты тяжело перенесли предварительное лечение цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может занять от 1 до 3 лет.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Доксорубицин проявлял генотоксические и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo. У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие в течение времени применения препарата. Доксорубицин может вызвать аменорею. Овуляция и менструальный цикл возвращаются в норму после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.
Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызвать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут являться постоянными; однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалось в норму. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны использовать эффективные средства контрацепции.
Женщинам не следует планировать беременность в течение 6 месяцев после завершения терапии.
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Доксорубицин обладает эметогенными свойствами. Рекомендуемая противорвотная терапия. Доксорубицин не назначают при воспалениях, язвах, диарее.
Функция печени. Основным путем выведения доксорубицина является гепатобилиарная система. Перед началом применения доксорубицина и в период терапии следует проверять общий уровень билирубина в сыворотке крови
, уровни АСТ, АЛТ, ЛФ. У пациентов с повышенным уровнем билирубина может наблюдаться замедленный клиренс с ростом общей токсичности. Таким пациентам рекомендованы меньшие дозы. Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени не следует назначать доксорубицин. Сообщалось о серьезной гепатотоксичности у пациентов с предварительной радиационной терапией в медиастинальной области, иногда приводившей к смерти. До и во время терапии с применением доксорубицина следует оценивать общий уровень билирубина в сыворотке крови.
Функция почек. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек может потребоваться снижение дозы. Другое. Доксорубицин может способствовать токсичности других противоопухолевых препаратов. Наблюдались случаи усиления проявлений цистита, индуцированного циклофосфамидом, усиления гепатотоксического действия 6
-меркаптопурина, а также токсическое влияние лучевой терапии на миокард, слизистые, кожу и печень. При применении цитотоксических средств (в том числе доксорубицина) иногда могут возникать тромбофлебиты и тромбоэмболии, в том числе этальные в некоторых случаях эмболии легочных сосудов.
Синдром лизиса опухолей. Во время лечения может расти уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Доксорубицин может вызвать гиперурикемию как следствие экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающего быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), индуцированный препаратом. Поэтому после начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом могут свести к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса клеток.
Вакцинация. Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом в результате химиотерапии, в том числе доксорубицина, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Следует избегать прививки живой вакциной пациентов, применяющих доксорубицин. Нейтрализованная или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую ??вакцинацию может быть слаб.
Реакции в месте ввода. В случае выполнения инъекции в сосуды малого диаметра или при повторных инъекциях в одну и ту же вену может развиться флебосклероз. Соблюдение рекомендаций по технике введения препарата помогает минимизировать риск флебита/тромбофлебита в месте инъекции.

Внутрипузырное введение доксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, ощущение дискомфорта в области мочевого пузыря, некроз стенки пузыря). обструкции уретры по причине объемных внутрипузырных опухолей)н.
Внутриартериальное применение доксорубицина (транскатетерная артериальная эмболизация) может применяться для локализованной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печени. Внутриартериальное введение может вызвать (кроме проявлений системной токсичности, качественно сходных с наблюдаемыми при внутривенном введении доксорубицина) язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, в результате рефлюкса препарата в артерии желудочного индуцирования). Этот путь введения может привести к распространенному некрозу тканей в зоне перфузии.
Радиотерапия. Особую осторожность необходимо соблюдать в случае лечения пациентов, ранее принимавших радиотерапию, принимающих радиотерапию в это время или у которых запланировано прохождение радиотерапии. Такие пациенты имеют риск возникновения местных реакций в поле излучения (анамнестический радиационный феномен) при применении доксорубицина. В связи с этим сообщалось о тяжелой, иногда летальной гепатотоксичности.
Предыдущее облучение медиастинальной зоны увеличивает кардиотоксический эффект доксорубицина. Кумулятивная доза 400 мг/м2 нельзя превышать особенно в этом случае.
Экстравазация. Экстравазация доксорубицина во время внутривенной инъекции может вызвать локальную боль, тяжелое поражение тканей (образование пузырчатых сыпей, тяжелый целлюлит) и некроз. если во время введения препарата появляются проявления экстравазации, то инфузию следует немедленно прекратить.

Применение в период беременности или кормления грудью

Доксорубицин оказывает вредное фармакологическое влияние на течение беременности и/или плода / новорожденного.
Из-за эмбриотоксического потенциала доксорубицина, его не применяют в период беременности, кроме случаев явной необходимости. Если женщина получает доксорубицин в период беременности или беременна в период лечения, ее следует предупредить о потенциальной угрозе для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции в течение лечения. Женщины и мужчины должны применять эффективные средства контрацепции после прекращения лечения в течение 6 месяцев.
Доксорубицин секретируется грудным молоком. Женщинам не следует кормить грудью в период лечения доксорубицином.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние доксирубицина на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не установлено. Хотя из-за частого появления тошноты и рвоты не рекомендуется управлять автомобилем и другими механическими средствами.

Способ применения и дозы Доксорубицин-Тева

Доксорубицин вводят внутривенно и внутриартериально или в виде внутрипузырной инстилляции. Нельзя применять доксорубицин как антибактериальное средство.
Доксорубицин 0,2% не взаимозаменяем с липосомальными формами доксорубицина гидрохлорида. Внутрипузырное введение доксорубицина является альтернативным способом введения при лечении поверхностного рака мочевого пузыря, в том числе переходноклеточной карциномы, папиллярных опухолей пузыря и карциномы in situ, или применяется как адъювантная терапия низкодифференцированного рака мочевого пузыря.
Доксорубицин не следует вводить внутримышечно, подкожно, перорально или интратекально. Внутривенное применение. Общая доза доксорубицина на цикл может быть разной в зависимости от определенной схемы лечения (например, при монотерапии или в сочетании с другими цитотоксическими препаратами) и показаний.
Доксорубицин вводят путем внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости (на  0,9% растворе хлорида натрия или 5% растворе глюкозы) с использованием инфузионного мешка, который изготовлен не из ПФХ, в течение не менее 3, но не более 10 минут, чтобы минимизировать риск тромбоза или перивенозной экстравазации. Введение струйной инъекции не рекомендуется в связи с риском экстравазации, которая может наблюдаться даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу.

Доза обычно рассчитывается на основе площади поверхности тела. При монотерапии рекомендуемая стандартная начальная доза доксорубицина на цикл для взрослых составляет 60-90 мг/м2 площади поверхности тела. Общая стартовая доза на цикл может быть введена один раз, быть разделена на три введения в течение трех последовательных дней или вводится за два раза в 1-й и 8-й день. При нормальном восстановлении состояния организма после токсического воздействия препарата (особенно после угнетения функции костного мозга и стоматита), каждый последующий курс лечения можно повторять каждые 3-4 недели.
Если препарат применяется в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые могут потенцировать токсическое воздействие, может потребоваться уменьшение дозы доксорубицина до 30-40 мг/м2 каждые три недели.
Если доза рассчитывается исходя из массы тела, следует вводить 1,2-2,4 мг/кг препарата в виде разовой дозы каждые три недели. Наблюдалось, что при введении доксорубицина в виде разовой дозы каждые три недели значительно уменьшаются проявления неблагоприятного токсического воздействия, мукозита. Однако некоторые специалисты считают, что распределение дозы для введения в течение трех последовательных дней (0,4-0,8 мг/кг или 20-25 мг/м2, ежедневно) обеспечивает большую эффективность, хотя за счет большей токсичности.
Было показано, что еженедельное применение доксорубицина эффективно так же, как и введение 1 раз в три недели. Рекомендуемая доза составляет 20 мг/м2 1 раз в неделю, хотя объективная реакция наблюдалась при 6-12 мг/м2. При еженедельном применении уменьшается кардиотоксичность.
Не следует превышать кумулятивную дозу препарата 450-550 мг/м2 (включая комбинацию с другими противоопухолевыми средствами, например с даунорубицином). Для пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца, получающих медиастинальную лучевую терапию, для пациентов, предварительно лечившихся алкилирующими агентами, и пациентов из групп повышенного риска (пациенты, страдающие артериальной гипертензией уже более
5 лет, с предыдущими коронарными, клапанными или миокардами). нарушениями, старше 70 лет) рекомендуемая максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м2.
Может потребоваться уменьшение дозы для пациентов, ранее получавших лечение другими цитотоксическими препаратами. Введение меньшей дозы также может потребоваться для детей, пациентов с ожирением и больных пожилого возраста.
Уменьшение начальных доз или увеличение интервалов между циклами может быть целесообразным для пациентов, тяжело перенесших предыдущие курсы лечения, или больных с неопластической инфильтрацией костного мозга (см. раздел «Особенности применения»).
Внутриартериальное введение. Внутриартериальное введение применялось при попытках усилить локальную активность при низкой общей дозе и, таким образом, снизить общую токсичность. Следует отметить, что такая техника потенциально очень рискована и может привести к распространенному некрозу перфузированной ткани, если не принять соответствующие меры предосторожности. Дозы препарата и интервалы введения при внутриартериальном применении могут быть разными. Внутрьартериально препарат должны вводить только специалисты с достаточным опытом выполнения таких инъекций.
Внутрипузырные инстилляции. Доксорубицин все чаще применяется для внутрипузырного введения для лечения переходноклеточного рака, папиллярных опухолей пузыря и карциномы in situ. Не следует внутрипузырно вводить препарат для лечения инвазивных опухолей, проросших через стенку мочевого пузыря. Целесообразно также введение доксорубицина в мочевой пузырь с определенными интервалами после трансуретральной резекции опухоли с целью уменьшения вероятности рецидива. Рекомендуется инстилляция 30-50 мг в 25-50 мл 0,9% раствора хлорида натрия. В случае местного токсического воздействия (химический цистит) дозу следует развести в 50-100 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Пациенту можно продолжать проводить инстилляции с недельным или месячным интервалом.
Поскольку на сегодняшний день применяется много схем лечения, что затрудняет интерпретацию, далее приведена вспомогательная информация:

• концентрация доксорубицина в пузыре должна составлять 50 мг/50 мл;
• во избежание нежелательного разбавления мочой следует предупредить пациентов, чтобы они воздержались от употребления напитков в течение 12 часов до инстилляции. Это должно снизить выделение мочи примерно до 50 мл в час;
• после введения препарата пациенту следует изменять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут. Действия раствора препарата в течение одного часа обычно достаточно; после завершения процедуры пациенту следует опорожнить мочевой пузырь.

Пациенты с нарушением функции печени.
Рекомендуется уменьшать дозу для пациентов со следующими показателями:

• уровень билирубина в сыворотке крови 1,2-3 мг/100 мл – применяют 50% обычной дозы;
• уровень билирубина в сыворотке крови > 3 мг/100 мл – применяют 25% обычной дозы. Доксорубицин-Тева не следует назначать больным с тяжелым нарушением функции печени. Пациенты с нарушением функции почек.

Пациентам с почечной недостаточностью (СКФ менее 10 мл/мин) следует назначать 75% запланированной дозы. Пациенты с риском нарушений со стороны сердца. Для пациентов с повышенным риском сердечной токсичности следует рассматривать способ лечения в виде 24-часовой инфузии в однократной дозе, а не в виде инъекции.
Применение такого способа может снизить случаи сердечной токсичности без понижения терапевтического эффекта. Таким пациентам перед каждым курсом лечения следует проводить исследование фракции выброса левого желудочка.

Пациенты с ослабленным иммунитетом.
В случае иммуносупрессии дозу снижают, альтернативная доза – 15-20 мг/2м поверхности тела в неделю. Пациенты с ограниченным резервом костного мозга, не связанным с влиянием болезни на костный мозг
. Дозу можно уменьшить для пациентов с миелосупрессивным лечением в анамнезе. Их резерв костного мозга может оказаться недостаточным.

Пациенты пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста могут потребовать снижения дозы.

Препарат можно разводить (в диапазоне концентраций от 0,05 до 0,5 мг/мл) с помощью 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Разведенные растворы доксорубицина, хранившиеся при комнатной температуре (15-25 °C) и при 2-8 °C в защищенном от света месте, химически и физически стабильны в течение по меньшей мере
7 дней.
С микробиологической точки зрения после разведения препарат следует использовать немедленно. Если раствор не используется немедленно, ответственность за время и условия хранения препарата перед применением ложится на лицо, осуществляющее его введение. Время и условия хранения, как правило, не должны составлять более 24 часов при температуре 2-8 °C, за исключением случаев, когда разведение осуществлялось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Дети

Препарат применяют с рождения. У детей выше риск возникновения отдаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина.

Передозировка

Специфический антидот для доксорубицина неизвестен.
Разовые дозы 250 и 500 мг доксорубицина являются летальными. Такие дозы могут вызвать острую дегенерацию сердечной мышцы в течение 24 ч и тяжелую миелосупрессию (преимущественно лейкопению и тромбоцитопению), влияние которых достигает максимума через 10-15 дней после применения. Целью лечения должно быть поддержание состояния пациента в течение этого периода; следует производить переливание крови и создать условия защитной изоляции пациента.
Острая передозировка доксорубицином приводит к токсическому воздействию на ЖКТ (преимущественно мукозита). Обычно это проявляется в начале применения препарата, но большинство пациентов выздоравливают в течение 3 недель.
Удаленная сердечная недостаточность может проявиться через 6 мес после передозировки. Следует тщательно контролировать состояние пациентов и при появлении признаков сердечной недостаточности провести общепринятое лечение.

Возможна терапия с применением процедуры гемодиализа, если нет интоксикации, вызванной доксорубицином, поскольку доксорубицин имеет очень высокий объем распространения и только 5% дозы выводятся почками.
Экстравазация
Ошибочное перивенозное введение влечет за собой местный некроз и тромбофлебит. Чувство жжения в месте введения инфузии является признаком перивенозного введения.
При возникновении экстравазации инфузию или инъекцию следует немедленно прекратить; иглу следует оставить на месте на короткий период, а затем устранить после кратковременной аспирации.
При возникновении экстравазации начинать внутривенную инфузию дексразоксана следует не позднее 6 часов после экстравазации. Если дексразоксан противопоказан, рекомендуется применение 99% диметилсульфоксида местно на поверхности, которая вдвое превышает размер поверхности, о которой идет речь (4 капли на кожу на 10 см2 поверхности тела); процедуру следует проводить три раза в сутки в течение периода не менее 14 дней. В случае необходимости следует производить очищение раны. В связи с антагонистическим механизмом поверхность следует охладить после применения диметилсульфоксида для уменьшения боли. Диметилсульфоксид нельзя применять пациентам, принимающим дексразоксан для лечения экстравазации, вызванной антрациклинами.

Побочные реакции Доксорубицина-Тева

• Инфекции и инвазии: сепсис, септицемия.
• Доброкачественные и злокачественные неоплазмы: острый лимфобластный лимфолейкоз, острый миелобластный лейкоз, вторичный острый миелобластный лейкоз, с прелейкемической фазой или без нее.
• Со стороны крови и лимфатической системы: миелосупрессия, включая лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению, анемию**. Из-за возможной депрессии костного мозга, которая может проявиться приблизительно через 10 дней после введения препарата, следует регулярно контролировать гематологические показатели у пациентов с гематологическими и негематологическими заболеваниями. Клиническими проявлениями токсического воздействия доксорубицина на костный мозг/гематологические параметры могут быть лихорадка, инфекции, сепсис /септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или смерть.
• Со стороны иммунной системы: Анафилактические реакции.
• Со стороны репродуктивной системы: аменорея, олигоспермия, азооспермия.
• Со стороны метаболизма и обмена веществ: анорексия, дегидратация, гиперурикемия.
• Со стороны органов зрения: конъюнктивит/кератит, повышенное слезотечение.
• Со стороны сердца: кардиотоксичность ***, конгестивная (дилатационная) кардиомиопатия с угрозой для жизни (после кумулятивной дозы 550 мг/м2), синусная тахикардия, вентрикулярная тахикардиат, ахиаритмия, суправентрикулярная и вентрикулярная экстрасия. пучка Гиса, асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочкна, специфические изменения на ЭКГ (изменения ST, низкий вольтаж, удлинение интервала QT), частные случаи аритмии с угрозой для жизни, острая левожелудочковая недостаточность, перикардит, синдром перикардита/ следствием. Кардиотоксичность может проявляться в виде тахикардии, в том числе наджелудочковой тахикардии и изменений ЭКГ. Пациентам с нарушением функции сердца рекомендуется регулярный контроль ЭГК и осторожное применение препарата. Тяжелая сердечная недостаточность может возникать внезапно, без предварительных  изменений ЭГК.
• Со стороны сосудистой системы: тромбоэмболия, флебит, тромбофлебит, прилив крови, шок, кровотечение.
• Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: бронхоспазм.
• Со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, гастроинтестинальный дискомфорт****, диарея, тошнота, рвота, мукозит/стоматит, эзофагит, гастроинтестинальное кровотечение, боль в животе, некроз толстой кишки с массивным кровотечением и тяжестью язвы слизистой (ротовая полость, глотка, пищевод, желудочно-кишечный тракт), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, колит.
• Гепатобилиарные нарушения: гепатотоксичность (иногда с развитием цирроза), временное повышение уровня трансаминаз.
• Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция (в том числе прекращение роста бороды, в большинстве случаев обратимая), покраснение, фоточувствительность, местные реакции гиперчувствительности в зоне облучения (анамнестический радиационный феномен), сыпь, зуд, крапивница, экзантема, гиперпигмент. и  ногтей, онихолизис, экстравазация (может приводить к тяжелому целлюлиту, образованию пузырей, тромбофлебиту, лимфангиту и местному некрозу тканей), акральная эритема, ладонно-подошвенная эритродизестезия, старческий кератоз, местная токсичность, местная токсичность,
• Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артралгия.
• Со стороны почек и мочевыводящей системы: окраска мочи в красный цвет, дизурия, химический цистит вследствие интравезикального лечения (с такими симптомами, как везикальное раздражение, уретральное раздражение, дизурия, странгурия, полакиурия, гематурия, везикулярные спазмы. ), острая почечная недостаточность, гиперурикемия и последующая мочекислая нефропатия вследствие массивного лизиса опухоли.
• Общие нарушения и реакции в месте введения: повышение температуры, недомогание, астения, дегидратация, озноб, тремор, головокружение, лихорадка, реакции в месте введения (эритематозные реакции по ходу вены, боль, флебит, флебосклероз). Риск тромбофлебита в месте инъек можно снизить, следуя процедуре ввода, рассмотренной выше. Чувство покалывания или жгучести в месте введения свидетельствует о небольшой экстравазации, в этом случае инфузию следует прекратить и попытаться ввести препарат в другую вену.
• Обследование: отклонение характеристик ЭГК от нормы.
• Хирургические и медицинские процедуры: повреждения, вызванные облучением (кожа, легкие, пищевод, слизистая желудка, сердце), которые уже заживают, после введения доксорубицина могут возникать снова.

Побочные проявления у больных, получающих доксорубицин как адъювантную терапию рака молочной железы. По результатам рандомизированного открытого исследования применение доксорубицина и циклофосфамида для лечения ранних метастазов рака молочной железы в аксиллярных лимфоузлах наиболее часто побочным проявлением была (кроме характерных для доксорубицина) потеря массы тела.
* Вторичная лейкопения (иногда) с или без прелейкемической фазы наблюдалась у пациентов, применявших антрациклины (включая доксорубицин). Более часто вторичная лейкемия наблюдалась при комбинированном применении с ДНК-повреждающими цитостатиками (алкилирующими соединениями, дериватами платины), при применении радиотерапии, при предварительном применении интенсивной терапии цитотоксическими препаратами, при повышении дозы антрациклинов.
** Одним из дозоограничивающих эффектов является угнетение функции костного мозга, которое может быть тяжелым. Это проявляется главным образом в уменьшении уровня лейкоцитов. Лейкопения наблюдалась почти у 75% пациентов с соответствующим резервом костного мозга, получавших лечение с применением дозы 60 мг/м2 поверхности тела каждый 21 день. Кроме того, с меньшей частотой сообщалось о тромбоцитопении, нейтропении и анемии. Наблюдались также суперинфекции (очень часто) и кровотечения из-за угнетения функции костного мозга. Пиковое угнетение функции костного мозга обычно наблюдается на 10-14 день после введения доксорубицина и в большинстве случаев между 21 и 28 наблюдается его уменьшение. Тромбоцитопения или анемия, если они возникают, наблюдаются в этот же период, но обычно они менее тяжелы.
*** Доксорубицин является кардиотоксическим. Риск возникновения кардиотоксических побочных эффектов повышен во время и после терапии с применением облучения в медиастинальной зоне, после предварительного лечения с применением потенциально кардиотоксических средств (например антрациклинов, циклофосфамидов), а также у пациентов пожилого возраста (более 60 лет) и пациентов с гипертензией. .
Кардиотоксический эффект доксорубицина может проявляться в двух формах.
Острая форма
Побочные эффекты острой формы возникают в большинстве случаев в первые 24-48 часов после начала терапии; они не зависят от дозы и характеризуются следующими симптомами: временная аритмия (часто), особенно синусная тахикардия (часто), суправентрикулярная и вентрикулярная экстрасистолы. Они (в редких случаях) характеризуются неспецифическими изменениями ЭКГ (изменения вST, низкий вольтаж и удлинение интервала QT). Эти изменения в целом обратимы, и их возникновение не является противопоказанием для повторного применения доксорубицина. Однако во время или через несколько часов после применения доксорубицина возможно возникновение аритмии с угрозой жизни; в отдельных случаях сообщалось об острой левожелудочковой недостаточности, перикардите или перикардите/миокардите с летальным исходом.
Вялотекущая форма
Побочные эффекты замедленной формы проявляются в кумулятивной токсичности для органов в зависимости от дозы, что является необратимым эффектом, часто с угрозой для жизни. Эти эффекты часто проявятся в виде застойной (дилатационной) кардиомиопатии с признаками левожелудочковой недостаточности в течение  нескольких месяцев после окончания терапии. Однако впервые кардиотоксичность может проявляться даже в течение нескольких лет после окончания терапии; риск ее возникновения возрастает вместе с ростом общей кумулятивной дозы.

**** Доксорубицин обладает высокими эметогенными свойствами; относительно тяжелая тошнота и рвота возникает примерно у 80% пациентов в первый день лечения и позже.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре 2-8 ° C, в оригинальной упаковке и недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.
Щелочные растворы могут вызвать гидролиз доксорубицина. Доксорубицин нельзя смешивать с гепарином, поскольку может образовываться осадок. Доксорубицин несовместим с  аминофиллином, цефалотином, флуорацилом, гидрокортизоном, дексаметазоном. Следует избегать контакта с алюминием.

Упаковка

По 5 мл/10 мг или по 10 мл/20 мг или по 25 мл/50 мг во флакон, ифлакон покрыт защитным покрытием TevaGuard. По 1 флакону в коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту. 

*Все результаты индивидуальны и зависят от Вашего состояния здоровья