Главная » Каталог лекарств

Дирониб 50мг №60 (дазатиниб) Спайсел

Аналоги в наличии:

• Дасанат 20мг №60 (дазатиниб) спайсел

Склад

діюча речовина: дазатиніб;

1 таблетка містить дазатинібу безводного 20 мг або 50 мг, або 70 мг, або 140 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна;

гідроксипропілцелюлоза; натрію кроскармелоза; магнію стеарат;

оболонка «Opadry II white»: гіпромелоза; лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); триацетин.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

20 мг: білі або майже білі двоопуклі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою; гравірування D7SB нанесено з одного боку таблетки, 20 – з іншого;

50 мг: білі або майже білі двоопуклі овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою; гравірування D7SB нанесено з одного боку таблетки, 50 – з іншого;

70 мг: білі або майже білі двоопуклі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою; гравірування D7SB нанесено з одного боку таблетки, 70 – з іншого;

140 мг: білі або майже білі двоопуклі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою; гравірування D7SB нанесено з одного боку таблетки, 140 – з іншого.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код АТХ L01Х Е06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Дазатиніб знижує дію BCR-ABL кінази та кіназ сімейства SRC разом з іншими відібраними онкогенними кіназами, включаючи рецепторні тирозинкінази, ефрін (EPH) рецепторні кінази та рецептор PDGFβ. Дазатиніб є сильнодіючим, субнаномолярним інгібітором BCR-ABL кінази, впливаючи при концентрації 0,6–0,8 нмоль. Він пов’язується з неактивними та активними констеляціями BCR-ABL ензиму.

В умовах in vitro дазатиніб проявляв активність у лейкозних клітинних лініях як чутливих, так і резистентних до іматинібу. Ці доклінічні дослідження показують, що дазатиніб може подолати резистивність до іматинібу, виходячи з гіперекспресії BCR-ABL, мутацій домену кінази BCR-ABL, активації альтернативних сигнальних шляхів з участю кіназ сімейства SRC (LYN, HCK), а також гіперекспресії гена множинної лікарської резистентності. Окрім того, дазатиніб знижує дію кіназ сімейства SRC при субнаномолярних концентраціях.

В умовах in vivo в окремих експериментах із використанням дослідних мишей із ХМЛ дазатиніб запобігав розвитку хронічного ХМЛ до бластної фази і продовжував виживання мишей з лініями клітин ХМЛ, взятих у пацієнтів, вирощених у різних місцях, включаючи центральну нервову систему (ЦНС).

Клінічна ефективність та безпека

На I етапі дослідження гематологічна та цитогенетична відповідь спостерігалася в усіх фазах ХМЛ та Ph-позитивного ГЛЛ у перших 84 пацієнтів, які лікувалися, та тривала до 27 місяців. Відповідь була стійкою на усіх фазах ХМЛ та Ph-позитивного ГЛЛ. Було проведено чотири простих неконтрольованих та відкритих клінічних дослідження II етапу для визначення безпеки та ефективності дазатинібу для пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі, фазі акселерації або мієлоїдній бластній фазі, які мали резистентність або непереносимість іматинібу. Було проведено одне вибіркове непорівняльне дослідження пацієнтів із хронічною фазою захворювання, які не змогли вилікуватися, приймаючи 400 мг або 600 мг іматинібу. Початкова доза дазатинібу становила 70 мг 2 рази на добу. Можна було змінювати дозування для покращення дії або контролювання токсичності. Було проведено два вибіркових відкритих дослідження III етапу для оцінки ефективності дазатинібу при застосуванні 1 раз на добу порівняно із застосуванням препарату 2 рази на добу. Окрім того, було проведено одне відкрите вибіркове порівняльне дослідження III етапу серед дорослих пацієнтів уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі. Ефективність дазатинібу базується на показниках гематологічної та цитогенетичної відповіді. Стійкість відповіді та розраховані коефіцієнти виживання додатково підтверджують клінічні переваги дазатинібу. Під час проведення клінічних досліджень було задіяно 2712 пацієнтів, серед яких 23 % були віком ≥ 65 років, а 5 % – віком ≥ 75 років.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика дазатинібу була оцінена на 229 дорослих здорових добровольцях та 84 пацієнтах.

Всмоктування.

Дазатиніб швидко абсорбується у пацієнтів після перорального застосування, причому максимальна концентрація (Cmax) спостерігається через 0,5–3 години.

Після перорального застосування збільшення середньої експозиції (AUC) приблизно пропорційно збільшенню дози в дозах від 25 мг до 120 мг 2 рази на добу. Загальний середній період напіввиведення дазатинібу становить приблизно 5?6 годин. Дані, отримані після введення здоровим добровольцям одноразової дози дазатинібу 100 мг через 30 хвилин після вживання їжі з високим вмістом жиру, вказували на збільшення середньої AUC дазатинібу на 14 %. Вживання низькокалорійної їжі за 30 хвилин до прийому дазатинібу призвело до збільшення середньої AUC дазатинібу на 21 %. Спостережувані харчові ефекти не представляють клінічно значущих змін експозиції. Розподіл.

У пацієнтів дазатиніб має великий видимий об’єм розподілу (2,505 л), що свідчить про широке поширення лікарського засобу у позасудинному просторі. При клінічно значущих концентраціях дазатинібу зв’язування з білками плазми крові становило приблизно 96 % на основі експериментів in vitro.

Метаболізм.

Ізофермент CYP3A4 є головним ферментом, відповідальним за метаболізм дазатинібу. У здорових добровольців, яким вводили 100 мг [14C] -маркованого дазатинібу, незмінений дазатиніб становив 29 % циркулюючої радіоактивності у плазмі крові. Концентрація у плазмі крові, виміряна in vitro активність свідчать про те, що метаболіти дазатинібу малоймовірно відіграватимуть головну роль у фармакологічній дії препарату.

Виведення.

Препарат виділяється головним чином з калом. Після одноразового прийому внутрішньо [14C]-дазатинібу приблизно 4 % і 85 % радіоактивності виводиться із сечею та калом відповідно за 10 днів. Незмінений дазатиніб становить 0,1 % і 19 % дози, що виводиться із сечею і калом відповідно, а решта частини дози представлена метаболітами.

Порушення функції печінки та нирок.

Фармакокінетику дазатинібу вивчали у 8 пацієнтів із помірними порушеннями функції печінки після одноразового прийому препарату в дозі 50 мг і у 5 пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки після одноразового прийому 20 мг порівняно з фармакокінетичною активністю після прийому препарату в дозі 70 мг. Значення Cmax і AUC для дазатинібу були нижчими на 47 % і 8 % відповідно при помірному порушенні функції печінки порівняно зі значеннями Cmax і AUC у здорових добровольців. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки знижене значення Cmax і AUC для дозування досягається 43 % і 28 % відповідно. У пацієнтів із порушеннями функції нирок фармакокінетика дазатинібу не змінюється.

Діти.

Фармакокінетику дазатинібу оцінювали у 104 педіатричних пацієнтів, хворих на лейкемію або солідні пухлини (72, які отримали препарат у формі таблеток і 32, які отримали порошок для пероральної суспензії). У педіатричному фармакокінетичному дослідженні експозиція дазатинібу (Cavg, Cmin і Cmax), що нормалізувалася дозою, є схожою між 21 пацієнтом із ХМЛ у хронічній фазі та 16 пацієнтами з Ph+ ГЛЛ. Фармакокінетику дазатинібу у вигляді таблеток оцінювали у 72 дітей із рецидивом або рефрактерним лейкозом або солідними пухлинами при пероральних дозах від 60 мг/м2 до 120 мг/м2 1 раз на добу і від 50 мг/м2 до 110 мг/м2 2 рази на добу. Дані були об’єднані у двох дослідженнях і показали, що дазатиніб швидко абсорбується. Середній Tmax спостерігався між 0,5 і 6 годинами, а середній період напіввиведення – від 2 до 5 годин у всіх рівнях доз і вікових групах.

Показання

Лікарський засіб Дазатиніб-Віста показаний для лікування дорослих пацієнтів із:

• уперше діагностованим хронічним мієлобластним лейкозом (ХМЛ) із наявністю позитивної філадельфійської хромосоми (Ph+) у хронічній фазі;
• ХМЛ у хронічній фазі, фазі акселерації або бластній фазі при резистентності або непереносимості попереднього лікування, що включало іматинібу мезилат;
• гострим Ph-позитивним лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) та лімфатичним бластним ХМЛ при резистентності або непереносимості попереднього лікування.

Лікарський засіб Дазатиніб-Віста показаний для лікування дітей із:

• уперше діагностованим Ph+ ХМЛ у хронічній фазі (Ph+ХМЛ-ХФ) або Ph+ХМЛ-ХФ при резистентності чи непереносимості попереднього лікування, що включало іматинібу мезилат;
• уперше діагностованим Ph+ гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) у поєднанні з хіміотерапією.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до інших компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Діючі речовини, які можуть збільшити концентрацію дазатинібу у плазмі крові Результати досліджень in vitro показали, що дазатиніб є субстратом CYP3A4. Одночасне застосування дазатинібу з лікарськими засобами або речовинами, які сильно пригнічують CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, ритонавір, телітроміцин, грейпфрутовий сік), може підвищити концентрацію дазатинібу у плазмі крові. Тому пацієнтам, які приймають дазатиніб, не рекомендовано систематично приймати лікарські засоби, які є потужними інгібіторами CYP3A4 (див. розділ «Особливості застосування»).

При клінічно значущих концентраціях зв’язок дазатинібу з білками плазми крові становить приблизно 96 % за результатами експериментів in vitro. Досліджень взаємодії дазатинібу з іншими лікарськими засобами, які зв’язуються з білками крові, не проводили. Можливість переміщення та його клінічне значення невідомі.

Діючі речовини, які можуть зменшити концентрацію дазатинібу у плазмі крові. Коли дазатиніб застосовували після 8 щоденних вечірніх прийомів 600 мг рифампіцину, потужного індуктора CYP3A4, AUC дазатинібу зменшилася на 82 %. Інші лікарські засоби, які індукують дію CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, дифенін, карбамазепін, фенобарбітал або рослинні засоби, які містять звіробій звичайний), можуть також збільшити метаболізм та зменшити концентрацію дазатинібу у плазмі крові. Тому одночасне застосування потужних індукторів CYP3A4 із дазатинібом не рекомендоване. Пацієнтам, яким показаний рифампіцин або інші індуктори CYP3A4, потрібно застосовувати альтернативні лікарські засоби з меншою ферментативною дією. Допускається одночасне застосування дексаметазону, слабкого індуктора CYP3A4, з дазатинібом. Прогнозується, що AUC дазатинібу зменшиться приблизно на 25 % при одночасному застосуванні дексаметазону, що, імовірно, не буде клінічно значущим. Блокатори Н2-рецепторів та інгібітори протонної помпи.

Довготривале пригнічення секреції соляної кислоти блокаторами H2-рецепторів або інгібіторами протонної помпи (наприклад, фамотидином та омепразолом) може зменшувати концентрацію дазатинібу. Під час проведення дослідження 1 дози на здорових добровольцях застосування фамотидину за 10 годин до прийому 1 дози дазатинібу зменшило дію дазатинібу на 61 %. У результаті дослідження одноразової дози (100 мг) дазатинібу з участю 14 пацієнтів через 22 години після 4-денної дози 40 мг омепразолу було зафіксовано зниження концентрації кривої AUC дазатинібу на 43 % та Сmax на 42 %.

Необхідно розглянути можливість застосування антацидних засобів замість блокаторів H2?рецепторів або інгібіторів протонної помпи для пацієнтів, які проходять лікування препаратом Дазатиніб-Віста (див. розділ «Особливості застосування»).

Антацидні засоби.

Неклінічні дані показують, що розчинність дазатинібу залежить від кислотності. У здорових добровольців одночасне застосування антацидних засобів у вигляді гідроксиду алюмінію/гідроксиду магнію з дазатинібом зменшило AUC однієї дози дазатинібу на 55 %, а Cmax у плазмі крові - на 58 %. Проте, коли антацидні засоби приймали за 2 години до однієї дози дазатинібу, важливих змін у концентрації дазатинібу або його дії не спостерігалося. Таким чином, антацидні засоби можна приймати за 2 години до або через 2 години після застосування дазатинібу (див. розділ «Особливості застосування»).

Діючі речовини, концентрацію вмісту яких у плазмі крові може змінювати дазатиніб. Одночасне застосування дазатинібу та субстрату CYP3A4 може збільшити дію субстрату CYP3A4. Під час проведення дослідження здорових добровольців одна доза дазатинібу 100 мг збільшила AUC та Cmax симвастатину, відомого субстрата CYP3A4, на 20 % та 37 % відповідно. Не можна виключати того, що буде спостерігатися більший ефект після застосування декількох доз дазатинібу. Тому субстрати CYP3A4, які мають вузьку ширину терапевтичної дії (наприклад, астемізол, терфенадин, цисаприд, пімозид, хінідин, бепридил або ергоалкалоїди [ерготамін, дигідроерготамін]), необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам, які отримують дазатиніб (див. розділ «Особливості застосування»). Результати досліджень in vitro свідчать про існування потенційного ризику взаємодії із субстратами CYP2C8, такими як глітазони.

Діти.

Дослідження взаємодії дазатинібу з іншими лікарськими засобами проводили тільки у дорослих пацієнтів.

Особливості щодо застосування

Клінічно значущі взаємодії.

Дазатиніб є субстратом та інгібітором цитохрому P450 (CYP) 3A4. Тому існує потенційна можливість взаємодії з іншими лікарськими засобами, які застосовують одночасно з даним лікарським засобом, які головним чином метаболізуються або знижують активність CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Одночасне застосування дазатинібу з лікарськими засобами або речовинами, які сильно пригнічують CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, ритонавір, телітроміцин, грейпфрутовий сік), може підвищити концентрацію дазатинібу у плазмі крові. Тому пацієнтам, які приймають дазатиніб, одночасне застосування потужного інгібітора CYP3A4 не рекомендовано (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування дазатинібу з лікарськими засобами, які стимулюють CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, дифенін, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал або рослинні засоби, які містять звіробій звичайний), може значно зменшити концентрацію дазатинібу у плазмі крові, потенційно підвищуючи ризик неефективності лікування. Тому пацієнтам, які приймають дазатиніб, необхідно обирати одночасне застосування альтернативних лікарських засобів меншого впливу на стимулювання CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування дазатинібу та субстрату CYP3A4 може підвищити дію субстрату CYP3A4. Тому необхідно звертати увагу на те, коли дазатиніб потрібно застосовувати одночасно із субстратами CYP3A4 вузького терапевтичного діапазону, такими як астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозид, хінідин, бепридил або ергоалкалоїди (ерготамін, дігідроерготамін) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування дазатинібу та блокаторів H2-рецепторів (наприклад, фамотидину), інгібітора протонної помпи (наприклад, омепразол) або гідроксиду алюмінію/гідроксиду магнію може зменшити дію дазатинібу. Тому блокатори H2-рецепторів та інгібітори протонної помпи не рекомендуються, а лікарські засоби на основі гідроксиду алюмінію/гідроксиду магнію необхідно застосовувати за 2 години до або через 2 години після застосування дазатинібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі групи пацієнтів.

Виходячи з результатів фармакокінетичного дослідження окремої дози, пацієнти з печінковою недостатністю легкого, помірного або тяжкого ступеня можуть отримувати рекомендовану початкову дозу лікарського засобу (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»). Зважаючи на обмеження даного клінічного дослідження, пацієнтам із печінковою недостатністю рекомендується з обережністю застосовувати дазатиніб (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Важливі побічні реакції.

Мієлосупресія.

Лікування дазатинібом може спричинити появу анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії. Такі реакції найперше та найчастіше виникають у пацієнтів із прогресуючою фазою ХМЛ або Ph-позитивним ГЛЛ, ніж у пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі.

Дорослим пацієнтам із прогресуючою фазою ХМЛ або Ph-позитивним ГЛЛ, які отримують дазатиніб як монотерапію, слід проводити загальний аналіз крові 1 раз на тиждень перші 2 місяці, а потім 1 раз на місяць, або відповідно до клінічних показників. Дорослим та дітям з ХМЛ у хронічній фазі слід проводити загальний аналіз крові кожні 2 тижні протягом 12 тижнів, потім кожні 3 місяці або відповідно до клінічних показників. Дітям з Ph-позитивним ГЛЛ, які застосовують дазатиніб у поєднанні з хіміотерапією, перед початком кожного курсу хіміотерапії та за клінічними показаннями слід проводити загальний аналіз крові. При консолідаційних курсах хіміотерапії загальний аналіз крові необхідно проводити кожні 2 дні до відновлення (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Мієлосупресія зазвичай є оборотною і усувається шляхом тимчасового припинення застосування дазатинібу або зменшення дози.

Кровотеча.

Серед пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі (n = 548) 5 пацієнтів (1 %), які приймали дазатиніб, мали кровотечі 3 або 4 ступеня. Під час проведення клінічних досліджень у пацієнтів із ХМЛ у прогресуючій фазі, які приймали рекомендовану дозу препарату дазатиніб (n = 304), тяжкий крововилив у ЦНС тяжкого ступеня виникав у 1 % пацієнтів. Один випадок був летальним та був пов’язаний із тромбоцитопенією 4 ступеня за загальними критеріями токсичності (ЗКТ). Кровотеча зі шлунково-кишкового тракту 3 або 4 ступеня виникла у 6 % пацієнтів із ХМЛ у прогресуючій фазі, що загалом потребувало призупинення лікування та переливання крові. Інші кровотечі 3 або 4 ступеня виникли у 2 % пацієнтів із ХМЛ у прогресуючій фазі. Більшість побічних реакцій у вигляді кровотеч у цих пацієнтів в основному були пов’язані з тромбоцитопенією 3 або 4 ступеня (див. розділ «Побічні реакції»). Окрім того, аналіз тромбоцитів в умовах in vitro та in vivo свідчить, що лікування дазатинібом оборотно діє на активацію тромбоцитів. Необхідно бути обережними у разі застосування пацієнтам лікарських засобів, які знижують функцію тромбоцитів, або антикоагулянтів.

Затримка рідини.

Дазатиніб здатний спричиняти затримку рідини. На III етапі клінічних досліджень пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі у 13 пацієнтів (5 %) групи, яка лікувалася дазатинібом, було виявлено затримку рідини 3 або 4 ступеня, а також у 2 пацієнтів (1 %) групи, яка лікувалася іматинібом, через якнайменше 60 місяців контролю у динаміці (див. розділ «Побічні реакції»). Серед усіх пацієнтів, які лікувалися дазатинібом та мали ХМЛ у хронічній фазі, затримка рідини тяжкого ступеня виникла у 32 пацієнтів (6 %), які приймали дазатиніб у рекомендованій дозі (n = 548). Під час проведення клінічних досліджень пацієнтів із ХМЛ у прогресуючій фазі, які приймали дазатиніб у рекомендованій дозі (n = 304), затримка рідини 3 або 4 ступеня спостерігалася у 8 % пацієнтів, у тому числі плевральний та перикардіальний випіт 3 або 4 ступеня у 7 % та 1 % пацієнтів відповідно. Серед цих пацієнтів було виявлено набряк легенів та легеневу гіпертензію 3 або 4 ступеня по 1 % відповідно.

Пацієнтам із симптомами, схожими на плевральний випіт, такими як задишка або сухий кашель, необхідно зробити рентген грудної клітки. Плевральний випіт 3 або 4 ступеня може потребувати взяття плевральної пункції та проведення кисневої терапії. Побічні реакції у вигляді затримки рідини зазвичай долаються додатковими лікувальними засобами, до яких належать діуретики та короткострокові курси застосування стероїдів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). У пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) частіше, ніж у молодших пацієнтів, може виникнути плевральний випіт, задишка, кашель, перикардіальний випіт та хронічна серцева недостатність, тому вони потребують особливого спостереження. Також повідомлялося про випадки хілотораксу у пацієнтів із плевральним випотом (див. розділ «Побічні реакції»). Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ).

Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ), підтверджена зондуванням правих відділів серця, може виникнути під час лікування дазатинібом (див. розділ «Побічні реакції»). У цих випадках ЛАГ виникала після початку лікування дазатинібом, у тому числі після більше 1 року лікування.

Пацієнтів необхідно перевірити на ознаки та симптоми відповідного захворювання серця і легенів до початку лікування дазатинібом. Ехокардіографію необхідно зробити на початку лікування кожного пацієнта із симптомами захворювання серця та враховувати це для пацієнтів із факторами ризику виникнення захворювання серця та легенів. Пацієнтів, які мають задишку та відчувають втому після початку лікування, необхідно перевірити на загальні причини захворювання, у тому числі плевральний випіт, набряк легенів, анемію або інфільтрацію легенів. Відповідно до рекомендацій з усунення негематологічних побічних реакцій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), під час такої перевірки необхідно зменшити дозу дазатинібу або призупинити лікування. Якщо не буде знайдено пояснення або якщо після зменшення дози чи призупинення лікування не настає покращення, необхідно розглянути можливість діагностування ЛАГ. Діагностичний підхід повинен відповідати стандартним практичним методикам. Якщо підтверджується ЛАГ, то застосування дазатинібу необхідно припинити. Наступні дії повинні відповідати стандартним практичним методикам. Покращення гемодинаміки та клінічних показників спостерігалися у пацієнтів з ЛАГ, які лікувалися дазатинібом, після припинення лікування даним препаратом.

Подовження інтервалу QT.

Результати дослідження в умовах in vitro підтверджують, що дазатиніб може продовжувати кардіальну вентрикулярну реполяризацію (інтервал QT). Серед 258 пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, та 258 пацієнтів, які лікувалися іматинібом, через якнайменше 60 місяців контролю у динаміці на III етапі дослідження вперше діагностованого ХМЛ у хронічній фазі, 1 пацієнт (< 1 %) у кожній групі мав подовжений інтервал QT як побічну реакцію. Зміни медіани в інтервалі QT із коригуванням за формулою Фредеріка щодо базового значення становили 3,0 мсек у пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, на відміну від 8,2 мсек у пацієнтів, які лікувалися іматинібом. В одного пацієнта (< 1 %) у кожній групі був інтервал QT з коригуванням за формулою Фредеріка > 500 мсек. Серед 865 пацієнтів із лейкемією, які лікувалися дазатинібом, на II етапі клінічних досліджень середні зміни щодо базового значення інтервалу коригованого QT за методом Фредеріка (QTcF) становили 4–6 мсек; найвищий 95 % довірчий діапазон усіх середніх змін щодо базового значення становив < 7 мсек (див. розділ «Побічні реакції»).

Із 2182 пацієнтів з резистентністю або непереносимістю попереднього лікування, що включало іматиніб, які отримували дазатиніб під час клінічних досліджень, 15 (1 %) мали подовження коригованого інтервалу QT як побічну реакцію. 21 пацієнт (1 %) мав QTcF > 500 мсек.

Дазатиніб необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам, які мають або можуть мати продовження коригованого інтервалу QT. До таких пацієнтів належать пацієнти з гіпокаліємією або гіпомагніємією, пацієнти із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, пацієнти, які приймають антиаритмічні лікарські засоби або інші лікарські засоби, які сприяють подовженню інтервалу QT, а також отримують кумулятивну антрациклінову терапію у високих дозах. Необхідно усунути гіпокаліємію або гіпомагніємію до застосування дазатинібу.

Побічні реакції з боку серця.

Дазатиніб вивчали у рандомізованому клінічному дослідженні 519 пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, включаючи пацієнтів, які раніше мали серцеві захворювання. Серцеві побічні реакції у вигляді хронічної серцевої недостатності/порушеннями функції серця, перикардіального випоту, аритмії, відчуття прискореного серцебиття, подовження інтервалу QT та інфаркту міокарда (у тому числі летального) були виявлені серед пацієнтів, які застосовували дазатиніб. Кардіальні побічні реакції найчастіше виникали у пацієнтів із факторами ризику або наявністю в анамнезі серцевих захворювань. Необхідно уважно спостерігати за пацієнтами із факторами ризику (наприклад, підвищений артеріальний тиск, гіперліпідемія, діабет) або з наявністю в анамнезі серцевих захворювань (наприклад, раніше було черезшкірне коронарне втручання, зафіксована ішемічна хвороба серця) на наявність клінічних ознак або симптомів, які вказують на дисфункцію серця, таких як біль у грудях, задишка та підвищене потовиділення.

Якщо з’являються ці клінічні ознаки або симптоми, лікарям слід призупинити застосування дазатинібу та розглянути необхідність альтернативного лікування ХМЛ. Після усунення проблеми необхідно зробити функціональний аналіз, перш ніж відновити лікування дазатинібом. Дазатиніб можна продовжити приймати у початковій дозі при побічних реакціях легкого/середнього ступеня (≤ 2 ступеня) та зі зменшеною дозою при побічних реакціях тяжкого ступеня (≥ 3 ступеня) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Необхідно періодично спостерігати за пацієнтами, які продовжують лікування. Пацієнти з неконтрольованими або серйозними серцево-судинними захворюваннями у клінічних дослідженнях участі не приймали.

Тромботична мікроангіопатія (ТМА).

Інгібітори тирозинкінази BCR-ABL були пов’язані з тромботичною мікроангіопатією (ТМА) (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо у пацієнта, який застосовує лікарський засіб Дазатиніб-Віста, з’являються лабораторні або клінічні дані, пов’язані з TMA, застосування лікарського засобу слід припинити і необхідно зробити ретельну оцінку TMA, включаючи активність ADAMTS13 та визначення анти-ADAMTS13-антитіл. Якщо анти-ADAMTS13-антитіло підвищується у поєднанні з низькою активністю ADAMTS13, застосування лікарського засобу Дазатиніб-Віста не слід продовжувати.

Реактивація гепатиту B.

Реактивація гепатиту B у пацієнтів, які є хронічними носіями цього вірусу, виникла після отримання ними інгібіторів тирозинкінази BCR-ABL. Деякі випадки призводили до гострої печінкової недостатності або фульмінантного гепатиту, що призвело до пересадки печінки або летального наслідку.

Пацієнти повинні пройти перевірку на HBV-інфекцію до початку лікування дазатинібом. Пацієнтам, які мають позитивні результати серологічних досліджень гепатиту В (включаючи тих, що мають захворювання в активній формі), а також пацієнтам, які отримали позитивний результат перевірки на HBV-інфекцію під час лікування, потрібно проконсультуватися у спеціаліста до початку лікування. Необхідно ретельно спостерігати за носіями гепатиту В, які потребують лікування дазатинібом, на наявність у них ознак та симптомів активної HBV-інфекції протягом лікування та декількох місяців після його завершення (див. розділ «Побічні реакції»).

Вплив на ріст і розвиток у дітей.

Під час проведення клінічних досліджень у період лікування дітей з Ph + ХМЛ у хронічній фазі з резистентністю або непереносимістю попереднього лікування, що включало іматинібу мезилат, та у період лікування дітей з Ph + ХМЛ у хронічній фазі після принаймні 2 років лікування, було отримано інформацію про побічні реакції, пов’язані з ростом і розвитком кісток у 6 (4,6 %) пацієнтів, один з випадків належить до тяжкої інтенсивності (клас 3 затримки росту). Ці 6 випадків включали випадки епіфізів із затримкою злиття, остеопенії, затримки росту і гінекомастії. Ці явища важко зв’язати з хронічними захворюваннями, такими як ХМЛ, вони вимагають тривалого спостереження. Під час проведення клінічних досліджень дазатинібу у поєднанні з хіміотерапією у дітей з нововиявленим Ph+ ГЛЛ після максимум 2 років лікування побічні реакції, пов’язані з ростом і розвитком кісток, були зареєстровані у 1 (0,6 %) пацієнта. Цей випадок був остеопенією 1 ступеня.

Під час клінічних досліджень у дітей, які застосовували дазатиніб, спостерігалася затримка росту (див. розділ «Побічні реакції»). Після максимум 2 років лікування спостерігалася тенденція до зниження очікуваного росту такою ж мірою, як і при застосуванні лише хіміотерапії, без впливу на очікувану масу тіла та індекс маси тіла, і без зв’язку з гормональними аномаліями або іншими лабораторними параметрами. Рекомендується спостерігати за ростом та розвитком кісток у дітей.

Важлива інформація про допоміжні речовини.

Лактоза.

Цей лікарський засіб містить моногідрат лактози. Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, загальною лактазною недостатністю або порушеннями всмоктування лактози-галактози не можна приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки, які можуть завагітніти/контрацепція жінок та чоловіків. Жінкам та чоловікам репродуктивного віку слід вживати ефективні заходи для запобігання вагітності протягом лікування.

Вагітність. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність дазатинібу. Було виявлено, що дазатиніб спричиняє уроджені вади, включаючи дефекти нервової трубки, і шкідливі фармакологічні ефекти на плід при застосуванні у період вагітності. Лікарський засіб Дазатиніб-Віста не слід застосовувати у період вагітності. У період вагітності дазатиніб можна застосовувати тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Якщо дазатиніб застосовувати у період вагітності, пацієнтка повинна бути поінформована про потенційний ризик для плода. Період годування груддю. Інформація про проникнення дазатинібу у грудне молоко людини або тварин недостатня. Наявні фізико-хімічні і фармакодинамічні/токсикологічні дані про дазатиніб вказують на проникнення у грудне молоко, тому ризик для немовляти не може бути виключений. У період застосування дазатинібу годування груддю слід припинити.

Фертильність. Дослідження на щурах жіночої та чоловічої статі показали, що дазатиніб не впливає на їх фертильність. Чоловікам рекомендується проконсультуватися у спеціаліста про можливість консервації сперми до початку терапії у зв’язку з можливим впливом дазатинібу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб Дазатиніб-Віста має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та роботу з потенційно небезпечними механізмами. Пацієнтів слід попередити, що вони можуть відчувати побічні реакції, такі як запаморочення або помутніння зору, під час лікування дазатинібом. Тому слід дотримуватися обережності при керуванні автомобілем або роботі з потенційно небезпечними механізмами.

Спосіб застосування та дози

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід діагностики та лікування хворих на лейкемію.

Дорослі пацієнти.

Рекомендована початкова доза при ХМЛ у хронічній фазі – 100 мг дазатинібу 1 раз на добу.

Рекомендована початкова доза при ХМЛ або Ph-позитивному ГЛЛ у фазі акселерації, мієлоїдній або лімфатичній бластній фазі (прогресуючій фазі) становить 140 мг 1 раз на добу (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти (Ph+ХМЛ у хронічній фазі та Ph+ ГЛЛ).

Дозування препарату Дазатиніб-Віста для дітей та підлітків здійснюється з урахуванням маси тіла (див. таблицю 1). Дазатиніб-Віста застосовувати перорально 1 раз на добу у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою. Дозу слід перераховувати кожні 3 місяці на підставі змін маси тіла або частіше, якщо це необхідно. Застосування таблеток не рекомендується дітям з масою тіла менше 10 кг. Підвищення або зменшення дози рекомендується на основі індивідуальної реакції пацієнта та переносимості. Немає досвіду лікування дазатинібом дітей віком до 1 року.

Рекомендації щодо дозування дазатинібу дітям зазначені у таблиці 1.

Таблиця 1

Дозування дазатинібу дітям з Ph+ХМЛ у хронічній фазі або Ph + ГЛЛ

Маса тіла (кг) a

Добова доза (мг)

від 10 до 20 кг

40 мг

від 20 до 30 кг

60 мг

від 30 до 45 кг

70 мг

від 45 кг

100 мг

a Лікарський засіб Дазатиніб-Віста, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, не рекомендується застосовувати пацієнтам з масою тіла менше 10 кг.

Тривалість лікування.

Під час проведення клінічних досліджень лікування дазатинібом дорослих із Ph+ХМЛ у хронічній фазі, фазі акселерації або бластній фазі (прогресуючій фазі) ХМЛ або Ph+ГЛЛ та дітей з Ph+ХМЛ у хронічній фазі тривало до моменту прогресування хвороби або непереносимості пацієнтом. Ефект припинення лікування довготривалого захворювання після досягнення цитогенетичної або молекулярної відповіді [у тому числі повної цитогенетичної відповіді (ПЦВ), великої молекулярної відповіді (ВМВ) та молекулярної відповіді MR4.5] не досліджувався. Під час проведення клінічних досліджень лікування дітей із Ph + ГЛЛ дазатиніб протягом максимум 2 років безперервно додавали до базової хіміотерапії. Пацієнтам, яким буде застосована подальша трансплантація стовбурових клітин, дазатиніб можна застосовувати протягом додаткового року після трансплантації. Необхідна доза формується комбінацією з таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 20 мг, 50 мг, 70 мг та 140 мг. Рекомендується збільшити або зменшити дозу відповідно до реакції або переносимості пацієнта.

Збільшення дози.

Під час проведення клінічних досліджень дорослих пацієнтів із ХМЛ та Ph+ ГЛЛ підвищувати дозу до 140 мг 1 раз на добу (при хронічній фазі ХМЛ) або 180 мг 1 раз на добу (при прогресуючій фазі ХМЛ або Ph+ ГЛЛ) дозволялося для тих пацієнтів, які не мали гематологічної або цитогенетичної відповіді при рекомендованій початковій дозі. Рекомендації щодо підвищення доз дітям з Ph+ХМЛ у хронічній фазі, які не досягли гематологічної, цитогенетичної та молекулярної відповіді при рекомендованій початковій дозі і які добре переносять лікування, представлені у таблиці 2.

Таблиця 2

Підвищення дози дітям з Ph+ХМЛ у хронічній фазі

Доза (максимальна доза на добу)

Початкова доза

Підвищена доза

40 мг

50 мг

60 мг

70 мг

70 мг

90 мг

100 мг

120 мг

Підвищення дози не рекомендується дітям з Ph+ ГЛЛ, оскільки дазатиніб застосовується у комбінації з хіміотерапією у цих пацієнтів.

Коригування дози у випадку виникнення побічних реакцій.

Мієлосупресія.

Під час проведення клінічних досліджень мієлосупресія долалася шляхом тимчасового припинення лікування, зменшення дози або припинення лікування. У разі необхідності використовували переливання тромбоцитів та еритроцитів. Гемопоетичний фактор використовували у пацієнтів зі стійкою мієлосупресією.

Рекомендації щодо модифікації доз дорослим представлені у таблиці 3.

Таблиця 3

Дозування залежно від рівня нейтропенії та тромбоцитопенії у дорослих

Клінічна форма та початкова доза

Критично граничний рівень нейтропенії та тромбоцитопенії

Алгоритм дій (по пунктах)

ХМЛ хронічна фаза, початкова доза – 100 мг 1 раз на добу

АКН < 0,5 x 109/л та/або тромбоцити < 50 x 109/л

1) Припинити лікування, поки не досягнуть рівня:

• АКН ≥ 1 x 109/л;
• тромбоцити ≥ 50 x 109/л.

2) Відновити лікування початковою дозою.

3) Якщо рівень тромбоцитів < 25 x109/л та/або рівень АКН знову зменшився до < 0,5 x 109/л протягом не менше 7 діб, в такому випадку повернутися до дій, зазначених у пункті 1, після чого продовжити лікування з дози 80 мг 1 раз на добу для другого епізоду, для третього епізоду зменшити дозу до 50 мг 1 раз на добу (для нововиявлених пацієнтів) або припинити (при резистентності або непереносимості попередньої терапії, включаючи іматиніб)

ХМЛ акселерація, бластний криз та Ph+ГЛЛ, початкова доза – 140 мг 1 раз на добу

АКН < 0,5 x 109/л та/або тромбоцити < 50 x 109/л

1) З’ясувати, чи не спричинена цитопенія лейкозом (пункція або біопсія кісткового мозку).

2) Якщо цитопенія не пов’язана з лейкозом, слід припинити лікування, доки рівень не досягне:

• АКН ≥ 1 x109/л;
• тромбоцитів ≥ 20 x 109/л, після чого продовжити лікування початковою дозою.

3) Якщо цитопенія з’явилася знову, повторити дії пункту 1 та подовжити лікування з меншої дози – 100 мг 1 раз на добу (другий епізод), та 80 мг 1 раз на добу (третій епізод).

4) Якщо цитопенія пов’язана з лейкозом, слід підвищити дозу до 180 мг 1 раз на добу.

АКН – абсолютна кількість нейтрофілів.

Рекомендації щодо модифікації доз дітям із Ph+ХМЛ у хронічній фазі представлені в таблиці 4.

Таблиця 4

Дозування залежно від рівня нейтропенії та тромбоцитопенії у дітей з Ph+ХМЛ у хронічній фазі

1. Якщо цитопенія зберігається більше 3-х тижнів, з’ясувати, чи не спричинена цитопенія лейкозом (пункція або біопсія кісткового мозку).

2. Якщо цитопенія не пов’язана з лейкозом, припинити лікування, поки рівень не досягне: АКН ≥ 1,0 × 109/л і тромбоцити ≥ 75 × 109/л, після чого продовжити лікування початковою дозою або зменшеною дозою.

3. Якщо цитопенія з’явилася знову, повторно з’ясувати, чи не спричинена цитопенія лейкозом (пункція або біопсія кісткового мозку) і відновити лікування зменшеною дозою.

 

Доза (максимальна доза на добу)

 

Початкова доза

Однорівневе зниження дози

Дворівневе зниження дози

Таблетки

40 мг

20 мг

*

 

60 мг

40 мг

20 мг

 

70 мг

60 мг

50 мг

 

100 мг

80 мг

70 мг

АКН – абсолютна кількість нейтрофілів.

*Менша доза у таблетках недоступна.

При появі нейтропенії або тромбоцитопенії ступеня ≥ 3 при лікуванні дітей з Ph+ХМЛ у хронічній фазі, яка повторюється під час повної гематологічної відповіді, застосування дазатинібу повинно бути припинено, згодом воно може бути відновлено з меншої дози. Тимчасове зниження дози для проміжних ступенів цитопенії слід здійснювати у разі необхідності.

Дітям із Ph+ ГЛЛ модифікація дози не рекомендується у випадках гематологічної токсичності від 1 до 4 ступеня. Якщо нейтропенія та/або тромбоцитопенія призводять до затримки наступного етапу лікування більш ніж на 14 днів, застосування дазатинібу слід перервати і відновити на тому ж рівні дози, як тільки розпочнеться наступний етап лікування. Якщо нейтропенія та/або тромбоцитопенія зберігаються, а наступний етап лікування затримується ще на 7 днів, для оцінки клітинності та відсотка бластів необхідно виконати оцінку кісткового мозку. Якщо клітинність кісткового мозку становить < 10 %, лікування дазатинібом слід припинити до АКН > 500/мкл (0,5 х 109/л), після чого лікування може бути відновлено на повну дозу. Якщо клітинність кісткового мозку становить > 10 %, може бути розглянуто поновлення лікування дазатинібом.

Негематологічні побічні реакції.

У випадку виникнення помірної негематологічної побічної реакції 2 ступеня під час застосування дазатинібу лікування необхідно призупинити до моменту усунення побічної реакції або до повернення до початкового стану. Якщо побічна реакція виникла вперше, дозу необхідно відновити, але, якщо побічна реакція повторюється, то дозу необхідно зменшити. У випадку виникнення тяжкої негематологічної побічної реакції 3 або 4 ступеня під час застосування дазатинібу лікування необхідно виключити до моменту усунення побічної реакції. Потім лікування можна відновити, у разі необхідності зменшивши дозу залежно від початкового ступеня тяжкості побічної реакції. Для пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі, які отримували 100 мг препарату 1 раз на добу, рекомендується зменшити дозу до 80 мг 1 раз на добу з наступним зменшенням з 80 мг до 50 мг 1 раз на добу у разі необхідності. Для пацієнтів із ХМЛ або Ph-позитивним ГЛЛ у прогресуючій фазі, які отримували 140 мг препарату 1 раз на добу, рекомендується зменшити дозу до 100 мг 1 раз на добу з наступним зменшенням з 100 мг до 50 мг 1 раз на добу у разі необхідності. Для дітей із ХМЛ у хронічній фазі з негематологічними побічними реакціями слід дотримуватися рекомендацій щодо зменшення дози дазатинібу як для гематологічних побічних реакцій, описаних вище. Для дітей із Ph+ ГЛЛ з негематологічними побічними реакціями у разі необхідності слід дотримуватися одного рівня зниження дози відповідно до рекомендацій щодо зменшення дози для описаних вище гематологічних побічних реакцій.

Плевральний випіт.

У випадку діагностування плеврального випоту прийом дазатинібу слід перервати, поки пацієнт не буде обстежений, не проявиться симптоматика або не повернеться до початкового рівня. Якщо криз не минає протягом приблизно одного тижня, необхідно розглянути необхідність проходження курсу застосування діуретиків або кортикостероїдів або одночасно обох (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Після проходження першого кризу необхідно розглянути можливість поновлення застосування дазатинібу у тому самому дозуванні. Після проходження наступного кризу необхідно розглянути можливість поновлення застосування дазатинібу, зменшивши дозування на один рівень. Після проходження тяжкого кризу (3 або 4 ступеня) лікування можна поновити у разі необхідності, зменшивши дозу залежно від початкової тяжкості побічної реакції.

Зменшення дози для одночасного застосування сильних інгібіторів CYP3A4. Потрібно уникати одночасного застосування сильних інгібіторів CYP3A4 і грейпфрутового соку з лікарським засобом Дазатиніб-Віста (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо можливо, слід обрати альтернативний супутній препарат без потенціалу або з мінімальним інгібуванням ферменту. Якщо лікарський засіб Дазатиніб-Віста потрібно вводити із сильним інгібітором CYP3A4, необхідно розглянути зменшення дози до:

• 40 мг на добу для пацієнтів, які приймають дозу дазатинібу 140 мг щодня;
• 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають дозу дазатинібу 100 мг щодня;
• 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають дозу дазатинібу 70 мг щодня.

Для пацієнтів, які приймають лікарський засіб Дазатиніб-Віста 60 мг або 40 мг на добу, необхідно розглянути припинення застосування даного лікарського засобу до завершення прийому інгібітора CYP3A4 або переходу на нижчу дозу. Починати застосовувати лікарський засіб Дазатиніб-Віста повторно слід через 1 тиждень після завершення прийому інгібітора CYP3A4.

Ці знижені дози дазатинібу передбачають коригування AUC до діапазону, що спостерігалася без застосування інгібіторів CYP3A4, однак клінічні дані з цих коригувань дози у пацієнтів, які отримують сильні інгібітори CYP3A4, недоступні. Якщо дазатиніб погано переноситься після зменшення дози, необхідно або відмінити застосування сильного інгібітора CYP3A4, або припинити застосування лікарського засобу Дазатиніб?Віста до завершення прийому інгібітора. Збільшувати дозу лікарського засобу Дазатиніб?Віста слід через 1 тиждень після завершення прийому інгібітора CYP3A4.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

Для таких пацієнтів не спостерігаються клінічно важливі фармакокінетичні відмінності, пов’язані з віком. Немає необхідності в рекомендації особливого дозування для пацієнтів літнього віку.

Печінкова недостатність.

Пацієнти з печінковою недостатністю легкого, помірного або тяжкого ступеня можуть отримувати рекомендовану початкову дозу. Проте таким пацієнтам необхідно застосовувати дазатиніб з обережністю (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок

Не проводили клінічних досліджень щодо застосування дазатинібу пацієнтам зі зниженою функцією нирок (дослідження пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі виключало пацієнтів із концентрацією креатиніну сироватки крові більш ніж у 3 рази максимуму нормального діапазону значень, та дослідження пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі з резистивністю або непереносимістю попереднього лікування, що включало іматиніб, виключало пацієнтів із концентрацією креатиніну сироватки крові > ніж у 1,5 раза максимуму нормального діапазону значень). У зв’язку з тим, що нирковий кліренс дазатинібу та його метаболіт становить < 4 %, зниження загального кліренсу не очікується у пацієнтів із нирковою недостатністю.

Спосіб застосування.

Лікарський засіб Дазатиніб-Віста застосовувати перорально.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, не можна подрібнювати, розрізати або жувати, щоб забезпечити сталість дозування та звести до мінімуму ризик впливу на шкіру, їх треба ковтати цілими. Лікарський засіб Дазатиніб-Віста можна приймати незалежно від вживання їжі, але його слід приймати регулярно вранці або ввечері.

Лікарський засіб Дазатиніб-Віста не приймати разом із грейпфрутом або грейпфрутовим соком (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

Застосування таблеток не рекомендується дітям з масою тіла менше 10 кг. Немає досвіду лікування дазатинібом дітей віком до 1 року.

Передозування

Досвід передозування дазатинібу у клінічних дослідженнях обмежений поодинокими випадками. Максимальна доза при передозуванні – 280 мг на добу протягом 1 тижня – була відзначена у двох пацієнтів, і в обох розвинулося значне зниження кількості тромбоцитів. Оскільки дазатиніб пов’язаний із мієлосупресією 3 або 4 ступеня (див. розділ «Особливості застосування»), стан пацієнтів, які приймають дозу, що перевищує рекомендовану, слід ретельно контролювати щодо мієлосупресії та отримувати відповідну підтримувальну терапію.

Побічні ефекти

Результати досліджень з безпеки

Нижче надані результати свідчать про дію дазатинібу у 2900 пацієнтів, які приймали участь у клінічних дослідженнях, серед яких 324 пацієнти з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі та 2388 пацієнтів із ХМЛ або Ph-позитивним ГЛЛ у хронічній або прогресуючій фазі з резистентністю або непереносимістю іматинібу та 188 дітей. Медіана тривалості лікування 2712 пацієнтів дазатинібом становила 19,2 місяця (діапазон 0?93,2 місяця). На III етапі дослідження пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі з динамікою як мінімум 5 років медіана тривалості лікування становила приблизно 60 місяців для дазатинібу (діапазон 0,03–72,7 місяця) та для іматинібу (діапазон 0,3–74,6 місяця). Медіана тривалості лікування 1618 пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі становила 29 місяців (діапазон 0–92,9 місяця). Для 1094 пацієнтів із ХМЛ або Ph-позитивним ГЛЛ медіана тривалості лікування становила 6,2 місяця (діапазон 0?9,32 місяця). Серед 188 дітей середня тривалість терапії становила 26,3 місяця (діапазон від 0 до 99,6 місяця). У підгрупі 130 дітей із ХМЛ у хронічній фазі, які отримували дазатиніб, середня тривалість терапії становила 42,3 місяця (діапазон – від 0 до 99,6 місяця).

Із 2712 пацієнтів, які лікувалися, 18 % були віком від 65 років, а 5 % були віком від 75 років.

Більшість пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, у певний момент мали побічні реакції. Серед 2712 пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, 520 (19 %) мали побічні реакції, які потребували припинення лікування. Більшість реакцій були легкого або середнього ступеня.

На III етапі дослідження пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі лікування припинялося через побічні реакції у 5 % пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, та у 4 % пацієнтів, які лікувалися іматинібом, з контролем у динаміці як мінімум 12 років. Через як мінімум 60 місяців кумулятивні значення припинення лікування становили 14 % та 7 % відповідно. Серед 1618 пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, із ХМЛ у хронічній фазі, побічні реакції, які потребували припинення лікування, виникли у 329 (20,3 %) пацієнтів, а серед 1094 пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, із захворюванням у прогресуючій фазі, побічні реакції, які потребували припинення лікування, виникли у 191 (17,5 %) пацієнта.

Більшість пацієнтів, які мали непереносимість іматинібу, з ХМЛ у хронічній фазі могли переносити лікування дазатинібом. За результатами клінічних досліджень ХМЛ у хронічній фазі з динамікою у 24 місяці 10 із 215 пацієнтів з непереносимістю іматинібу мали таку ж негематологічну токсичність 3 або 4 ступеня під час застосування дазатинібу, що і під час лікування іматинібом; 8 із 10 пацієнтів після зменшення дози могли продовжувати лікування дазатинібом.

За результатами даних контролю у динаміці, що становила як мінімум 12 місяців, найчастішими побічними реакціями, які виникали у пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, були: затримка рідини (у тому числі плевральний випіт) (19 %), діарея (17 %), головний біль (12 %), висипання (11 %), біль у кістках та м’язах (11 %), нудота (8 %), стомленість (8 %), міалгія (6 %), блювання (5 %) та запалення м’язів (4 %). Через 60 місяців контролю у динаміці кумулятивні показники висипання (14 %), болі у кістках та м’язах (14 %), головного болю (13 %), стомленості (11 %), нудоти (10 %), міальгії (7 %), блювання (5 %) та запалення м’язів або спазмів (5 %) збільшилися на ≤ 3 %. Кумулятивні показники затримки рідини та діареї становили 39 % та 22 % відповідно. Найчастішими побічними реакціями, що виникали у пацієнтів при резистентності або непереносимості попереднього лікування іматинібом, які лікувалися дазатинібом, були: затримка рідини (у тому числі плевральний випіт), діарея, головний біль, нудота, висипання на шкірі, задишка, кровотеча, втомлюваність, біль у кістках та м’язах, інфекції, блювання, кашель, біль у животі та висока температура. Фебрильна нейропенія, пов’язана із застосуванням препарату, виникла у 5 % пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, при резистентності або непереносимості попереднього лікування іматинібом.

За результатами клінічних досліджень пацієнтів при резистентності або непереносимості попереднього лікування іматинібом рекомендовано припинити лікування іматинібом хоча б за 7 днів до початку лікування дазатинібом.

Загальний профіль безпеки дазатинібу при застосуванні у дітей з Ph + ХМЛ у хронічній фазі був схожий з профілем у дорослих, за винятком відутності даних по перикардіальному випоту, плевральному випоту, набряку легенів або легеневої гіпертензії у дітей. Зі 130 дітей із ХМЛ у хронічній фазі, які отримували дазатиніб, 2 (1,5 %) відчували побічні реакції, що призвели до припинення лікування.

Під час проведення клінічних досліджень та післяреєстраційних досліджень у пацієнтів, які застосовували дазатиніб як монотерапію, були виявлені такі побічні реакції, крім відхилень лабораторних показників від норми (див. таблицю 5). Ці реакції представлені за класом системи органів та за частотою проявів. Частота виникнення побічних реакцій класифікована наступним чином: дуже часто (³ 1/10), часто (від ³ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ³ 1/1000 до < 1/100), рідко (³ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути визначена на основі наявних даних). У межах кожної групи частоти побічні реакції наведені у порядку зменшення їх тяжкості.

Таблиця 5

Інфекції та інвазії

Дуже часто

інфекція (у тому числі бактеріальна, вірусна, грибкова, неуточнена)

Часто

пневмонія (у тому числі бактеріальна, вірусна і грибкова), інфекція/запалення верхніх дихальних шляхів, герпесвірусна інфекція (включаючи цитомегаловірус (ЦМВ), ентероколітна інфекція, сепсис (у тому числі незвичні випадки з летальним наслідком)

Частота невідома

реактивація гепатиту В

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто

мієлосупресія (включаючи анемію, нейтропенію, тромбоцитопенію)

Часто

фебрильна нейтропенія

Нечасто

лімфаденопатія, лімфопенія

Рідко

справжня еритроцитарна аплазія

З боку імунної системи

Нечасто

гіперчутливість (у тому числі вузликова еритема)

Рідко

анафілактичний шок

З боку ендокринної системи

Нечасто

гіпотиреоз

Рідко

гіпертиреоз, тиреоїдит

З боку обміну речовин та харчування

Часто

порушення апетитуа, гіперурикемія

Нечасто

синдром лізису пухлини, дегідратація, гіпоальбумінемія, гіперхолестеринемія

Рідко

цукровий діабет

Порушення психіки

Часто

депресія, безсоння

Рідко

тривожність, сплутаність свідомості, вплив на лабільність, зниження лібідо

З боку нервової системи

Дуже часто

головний біль

Часто

невропатія (у тому числі периферична невропатія), запаморочення, дисгевзія, сонливість

Нечасто

ЦНС крововиливи*b, синкопе, тремор, амнезія, порушення рівноваги

Рідко

порушення мозкового кровообігу, транзиторна ішемічна атака, судоми, неврит зорового нерва, параліч лицьового нерва, деменція, атаксія

З боку органів зору

Часто

порушення зору (у тому числі візуальні порушення, погіршення зору і зниження гостроти зору), сухість очей

Нечасто

вади зору, кон’юнктивіт, світлобоязнь, сльозотеча

З боку органів слуху та рівноваги

Часто

шум у вухах

Нечасто

втрата слуху, запаморочення

З боку серця

Часто

застійна серцева недостатність/серцева дисфункція*с, перикардіальний випіт*, аритмія (включаючи тахікардію), відчуття серцебиття

Нечасто

інфаркт міокарда (включаючи летальний)*, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (ЕКГ)*, перикардит, шлуночкова аритмія (у тому числі шлуночкова тахікардія), стенокардія, кардіомегалія, аномалія Т-хвилі ЕКГ, підвищення тропоніну

Рідко

легеневе серце, міокардит, гострий коронарний синдром, зупинка серця, PR-пролонгація на ЕКГ ішемічна хвороба серця, плевроперикардит

Частота невідома

фібриляція передсердь/тріпотіння передсердь

З боку судинної системи

Дуже часто

кровотеча* d

Часто

артеріальна гіпертензія, припливи

Нечасто

артеріальна гіпотензія, тромбофлебіт, тромбоз

Рідко

тромбоз глибоких вен, емболія, сітчасте ліведо

Частота невідома

тромботична мікроангіопатія

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння

*Все результаты индивидуальны и зависят от Вашего состояния здоровья