Главная » Каталог лекарств

Даклинза 60мг №28

Аналоги в наличии:

• Дакланорк 60мг даклатасвир
• Гепцинат плюс №28 таб (софосбувир 400 мг + даклатасвир 60 мг)
• Виропак 400мг + даклавироцирл 60мг компл.
• Софовир и даклахеп (софосбувир 400 мг + даклатасвир 60 мг) №28
• Виропак софосбувир 400мг/№28 +даклатасвир 60мг/№28

Торгове найменування препарату:

Даклінза® (Daklinza®)

Міжнародне непатентоване найменування:

Даклатасвір

Лікарська форма:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Склад:

Кожна таблетка, покрита плівковою оболонкою, містить: 
активну речовину: даклатаевір дигідрохлорид 33,00 мг або 66,00 мг відповідно (у перерахунку на даклатасвір 30,00 мг і 60,00 мг). 
допоміжні речовини: лактоза 57,75/1 15,50 мг, целюлоза мікрокристалічна 47,85/95,70 мг, кроскармелоза натрію 7,50/15,00 мг, діоксид кремнію 1,50/3,00 мг, магнію стеарат 2 ,40/4,80 мг, оболонка Опадрай ®  зелений (гіпромелоза 3,6/8,9625 мг, титану діоксид 1,698/4,2825 мг, макрогол-400 0,48/1,35 мг, алюмінієвий лак на основі індигокарміну (FD&C Blue #2) 0,12/0,255 мг, оксид заліза жовтий 0,102/0,150 мг) 6,00/15,00 мг.

Опис:

Таблетки 30 мг: П'ятикутні двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою зеленого кольору, з гравіюванням «BMS» з одного боку і «213» з іншого боку. 
Таблетки 60 мг: П'ятикутні двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою світло-зеленого кольору, з гравіюванням «BMS» з одного боку і «215» з іншого боку.

Фармакотерапевтична група:

Противірусний засіб

Код АТХ:

J05AX14

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка 
Даклатасвір є високоспецифічним засобом прямої дії проти вірусу гепатиту С (ВГС) і не має вираженої активності проти інших РНК і ДНК містять вірусів, включаючи вірус імунодефіциту людини (ВІЛ). Даклатасвір є інгібітором неструктурного білка 5A(NS5A), багатофункціонального протеїну, необхідного для реплікації ВГС, і таким чином пригнічує два етапи життєвого циклу вірусу – реплікацію вірусної РНК та складання віріонів. На підставі даних, отриманих in vitro, та даних комп'ютерного моделювання показано, що даклатасвір взаємодіє з N-кінцем у межах домену 1 білка, який може викликати структурні спотворення, що перешкоджають реалізації функцій білка NS5A. Встановлено, що препарат є потужним інгібітором пангенотипним комплексу реплікації вірусу гепатиту С генотипів la, 1b, 2а, За, 4а, 5а і 6а зі значеннями ефективної концентрації (50% зниження, ЄС 50 ) від пікомолярних до низьких наномолярних. При кількісних клітинних аналізах репліконів значення ЄС 50  даклатасвіра варіюють від 0,001 до 1,25 нМ при генотипах la, 1b, 3а, 4а, 5а і 6а і від 0,034 до 19 нМ при генотипі 2а. Крім того, даклатасвір інгібує вірус гепатиту С генотипу 2а (JFH-1) при значенні ЕС50, що дорівнює 0,020 нМ. При генотипі 1а у інфікованих пацієнтів, які не отримували лікування, одноразова доза даклатасвіру 60 мг призводить до середнього зниження вірусного навантаження, виміряного через 24 години, на 3,2 log 10  МО/мл. Дослідження на культурі клітин також показали посилення противірусної дії препарату при сумісному застосуванні з інтерфероном альфа та інгібіторами протеази NS3, ненуклеозидними інгібіторами ВГС NS5B, нуклеозидними аналогами NS5B. З усіма перерахованими групами препаратів був відзначено антагонізму противірусного ефекту. 
Резистентність у культурі клітин 
Заміни амінокислот, що викликають резистентність до даклатасвіру у генотипів ВГС 1-6, були виділені в клітинній системі реплікону і спостерігалися в N-термінальній ділянці 100 амінокислотного залишку NS5A. L31V і Y93H часто спостерігалися в генотипі lb, а заміни М28Т, L31V/M, Q30E/H/R та Y93C/H/N часто спостерігалися в генотипі 1а. Поодинокі заміни амінокислот загалом викликають низький рівень резистентності (EC 50 <1 нМ для L31V, Y93H) для генотипу lb і вищі рівні резистентності для генотипу 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципи виникнення резистентності у клінічній практиці були подібними до принципів виникнення резистентності, що спостерігаються in vitro.  Резистентність у клінічних дослідженнях Ефект вихідного поліморфізму ВГС у відповідь на терапію 
 

У ході проведеного дослідження зв'язку між вихідними замінами NS5A (поліморфізм) і результатом лікування, що природно виникають, було встановлено, що вплив NS5A поліморфізму залежить від схеми терапії. 
Терапія комбінацією даклатасвір+асунапревір 
У клінічних дослідженнях II-III фази ефективність комбінації даклатасвір+асунапревір була знижена у пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу lb з вихідними замінами NS5A L31 та/або Y93H. 40% пацієнтів із замінами NS5A L31 (F, I, М або V) та/або Y93H досягали стійкої вірусологічної відповіді (УВ012) порівняно з 93% пацієнтів без даних видів поліморфізму. Вихідна поширеність замін NS5A L31 та Y93H становила 14%; 4% - для L31F/I/M/V окремо, 10% - для Y93H окремо та 0,5% - L31F/I/M/V + Y93H. З усіх випадків вірусологічної неефективності при вихідній заміні NS5A у 15% була тільки L31F/I/M/V, у 38% тільки Y93H і у 2% - L31F/I/M/V + Y93H. 
Терапія комбінацією даклатасвір+софосбувір 
У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували терапію даклатасвіром і софосбувіром з або без рибавірину протягом 12 або 24 тижнів, вихідний поліморфізм NS5A в амінокислотних позиціях, пов'язаний зі стійкістю до даклатасвіру 1 пацієнт 20% генотип 1b, 90% генотип 2, 16% генотип 3, 67% генотип 4 та 100% генотип 6) з доступними вихідними даними. Ці поліморфізми NS5A включали заміни M28T/V, Q30E/H/L/R, L31M або Y93C/H/L/N/S у пацієнтів із генотипом la; R30K/M/Q, L31M або Y93H у пацієнтів з генотипом lb; F28L або L31M у пацієнтів із генотипом 2; M28V, A30E/K/S/T/V, L31M або Y93H у пацієнтів з генотипом 3; L28M або L30R у пацієнтів із генотипом 4; F28M/V та R30S у пацієнтів з генотипом 6. 
Сумарний відсоток УВ012 у пацієнтів з або без вихідного поліморфізму NS5A у положеннях 28, 30, 31 або 93 становив 88% та 96% відповідно. У пацієнтів без цирозу печінки з або без вихідного NS5A поліморфізму спостерігалася висока стійка вірусологічна відповідь: 95% і 99%, відповідно. У пацієнтів з цирозом печінки з або без вихідного поліморфізму NS5A УВ012 становив 53% і 85%, відповідно. У 10 пацієнтів з цирозом печінки з неефективністю терапії специфічні вихідні NS5A поліморфізми спостерігалися в наступних положеннях: М28Т (n=1), L31M (n=2, клас В по Чайлд-П'ю) та Y93N (n=1) у пацієнтів з генотипом la ; А30К (n=1), Y93H (n=3) та АЗОТ (n=1) у пацієнтів з генотипом 3; і L31M (n = 1, клас С по Чайлд-П'ю) у пацієнта з генотипом 2. Всі описані NS5A заміни для генотипів 1а, 2 і 3 викликали 100-кратне зниження активності даклатасвіру in vitro, за винятком заміни АЗОТ, яка була зафіксована тільки Вихідно, але не в момент невдачі. З 14 пацієнтів з цирозом печінки у яких не було вихідного поліморфізму NS5A, у 6 пацієнтів був цироз класу С по Чайлд-П'ю. У ході клінічних досліджень у пацієнтів у вихідній послідовності NS5B не було зафіксовано заміни S282T, що викликає стійкість до софосбувіру.

Таблиця. Вплив вихідних поліморфізмів NS5A (у положеннях 28, 30, 31 або 93) на УВ012 у пацієнтів з або без вихідного цирозу, які отримували терапію даклатасвіром і софосбувіром з або без рибавірину 12 - 24 тижні.

  Рівень УВ012 у пацієнтів з послідовністю NS5A З відомими вихідними поліморфізмами NS5A Без відомих вихідних поліморфізмів NS5A В цілому 102/116 (88%) 469/489 (96%) Пацієнти з цирозом 11/21 (52%) 77/91 Генотип 1а 2/6 (33%) 42/48 (88%) Генотип 1b 0 12/12(100%) Генотип 2 5/6 (83%) 0 Генотип 3 2/7 (29%) 22/30 (73%) Генотип 4 2 /2 (100%) 1/1 (100%) Пацієнти без цирозу 83/87 (95%) 350/353 (99%) Генотип 1а 24/24 (100%) 186/186(100%) Генотип 1b 11/11 (100%) 42/42 (100 %) Генотип 2 27/27(100 %) 3/3 (100%) Генотип 3 19/23 (83%) 118/121 (98%) Генотип 4 2/2(100%) 1/1 (100%)

Терапія комбінацією даклатасвір+асунапревір+пегінтерферон альфа+рибавірин 
У пацієнтів, яким проводилося секвенування до початку лікування, у дослідженні цієї комбінації, у 11% пацієнтів були вихідні заміни, пов'язані з резистентністю до даклатасвіру, 90% пацієнтів досягли У2,4 пацієнтів була невірусологічна неефективність і у 7,2% пацієнтів спостерігалася вірусологічна неефективність (у 2,4% пацієнтів з генотипом 1а були заміни NS5A-L31M і у 2.4% - NS5A-Y93F на початковому рівні; у 2.4% пацієнтів з генотипом lb була заміна NS5A-L3 вихідному
рівні ).  даклатасвір+пегінтерферон альфа+рибавірин 
Вихідний NS5A поліморфізм, що призводить до втрати чутливості до даклатасвіру in vitro (генотип la: М28Т, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N; генотип lb: L31M, Y93C/ L30C/R, M31V), спостерігався у 7% пацієнтів з ВГС генотипу 1а, 16% - у пацієнтів з ВГС генотипу 1b і 63% у пацієнтів з генотипом 4, які раніше не отримували лікування. і 83% з генотипом 4) з вихідними поліморфізмами NS5A досягли УВ012.

Фармакокінетика 
Фармакокінетичні властивості даклатасвіру оцінювалися у дорослих здорових добровольців і пацієнтів з хронічною інфекцією вірусом гепатиту С. Після багаторазового перорального прийому даклатасвіру в дозуванні 60 мг один раз на добу в комбінації з пегінтерфероном альфа і рибаві концентрації (Сmах) даклатасвіру становило 1534 (58) нг/мл, площі під кривою "концентрація-час" (AUC 0-24ч ) становило 14122 (70) нг*ч/мл і мінімальної концентрації (Cmin) становило 232 (83) нг / Мол. 
Абсорбція 
швидка. Максимальна концентрація даклатасвіру спостерігається через 1-2 години після прийому внутрішньо. AUC, Сmах та Cmin у крові є дозозалежними, стабільна концентрація даклатасвіру у плазмі крові спостерігається на 4 день застосування препарату при прийомі внутрішньо 1 раз на добу. Дослідження не виявили відмінностей у фармакокінетиці препарату у хворих на гепатит С та здорових добровольців. Дослідження in vitro, проведені з людськими клітинами Сасо-2, показали, що даклатасвір є субстратом для Р-глікопротеїну (P-gp). Абсолютна біодоступність препарату становить 67%. 
У дослідженнях на здорових добровольцях було встановлено, що одноразовий прийом даклатасвіру 60 мг через 30 хв після їди з високим вмістом жиру (близько 1000 Ккал із вмістом жирів близько 50%) знижує Стах препарату в крові на 28% та AUC на 23%. Прийом препарату після легкого прийому їжі (275 Ккал із вмістом жирів близько 15 %) не змінював концентрацію препарату в крові.  Об'єм розподілу даклатасвіру (V ss
) після одноразового внутрішньовенного введення 100  мкг препарату становить 47 л. Зв'язок з білками плазми не залежить від дози (діапазон, що вивчається від 1 мг до 100 мг) і становить 99%. У дослідженнях in vitro встановлено, що даклатасвір здатний проникати гепатоцити за рахунок активного (переважно) або пасивного транспорту. Активний транспорт здійснюється білками-транспортерами органічних катіонів ОСТ1 та іншими неідентифікованими транспортерами, за винятком білків-транспортерів органічних аніонів (ОАТ) 2 натрій-таурохолат котранспортного поліпептиду (NTCP) або транспортних поліпептидів органічних аніонів (ОАТР).  Метаболізм  У дослідженнях in vitro встановлено, що даклатасвір є субстратом ізоферменту CYP3A, при цьому CYP3A4 є основною ізоформою CYP, яка відповідає за метаболізм препарату. Метаболіти із вмістом понад 5% від концентрації вихідної речовини відсутні.  Після перорального прийому здоровими добровольцями одноразових  доз даклатасвіру, міченого радіоактивним вуглецем С14 ([ 14




С] - даклатасвір), 88% усієї радіоактивності виводилося з калом (53% у незміненому вигляді), 6,6% виділялося із сечею (переважно у незміненому вигляді). 
Після багаторазового прийому даклатасвіру ВГС-інфікованими пацієнтами період напіввиведення даклатасвіру варіював від 12 до 15 год. У пацієнтів, які приймали даклатасвір у таблетках 60 мг з подальшим внутрішньовенним введенням 100 мкг [ 13 С,  15 N]-даклатасвіру, загальний кліренс становив 4,24 л/год. 
Пацієнти з порушенням функції нирок 
Порівняння величини AUC у пацієнтів з інфекцією ВГС та нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну (КК) 90 мл/хв) та пацієнтів з інфекцією ВГС з порушеннями функції нирок (КК 60, 30 та 15 мл/хв) показало збільшення AUC на 26%, 60% та 80% (непов'язана AUC - 18%, 39%, 51%) відповідно. У пацієнтів із термінальною стадією захворювання нирок, що потребує проведення гемодіалізу, спостерігалося підвищення AUC на 27% (пов'язаної – на 20%) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Статистичний популяційний аналіз пацієнтів з інфекцією ВГС показав збільшення AUC у пацієнтів з легкою та середньою мірою ниркової недостатністю, проте величина цього підвищення не є клінічно значущою для фармакокінетики даклатасвіру. Зважаючи на високий ступінь зв'язування даклатасвіру з білками, проведення гемодіалізу не впливає на його концентрацію в крові. Зміни дози препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю не потрібні. 
Пацієнти з порушенням функції печінки 
Дослідження фармакокінетики даклатасвіру в дозі 30 мг проводили за участю пацієнтів з гепатитом С з легким, середнім та тяжким ступенем печінкової недостатності (класи А-С по Чайлд-П'ю) у порівнянні з пацієнтами без порушення функції печінки. Значення Сmах та AUC даклатасвіру (вільного та пов'язаного з білками) були нижчими за наявності печінкової недостатності порівняно зі значеннями цих показників у здорових добровольців, проте дане зниження концентрації не було клінічно значущим. Відсутня необхідність зміни дози препарату у пацієнтів із порушеною функцією печінки. 
Літні пацієнти 
У клінічних дослідженнях брали участь пацієнти похилого віку (65 років та старше). Зміни фармакокінетики, а також профілів ефективності та безпекипрепарату  у пацієнтів похилого
віку   не спостерігалося. 
нижче, проте ця відмінність не є клінічно значущою.

Показання до застосування

Лікування хронічного гепатиту С (ХГС) у дорослих у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування ХГС.

Протипоказання

• Препарат не повинен застосовуватись у вигляді монотерапії;
• Гіперчутливість до даклатасвіру та/або будь-якого з допоміжних компонентів препарату;
• У комбінації з сильними індукторами ізоферменту CYP3A4 та транспортера Р-глікопротеїну (внаслідок зниження концентрації даклатасвіру в крові та зниження ефективності), такими як (які включають, але не обмежуються переліченими нижче лікарськими засобами):
  • протиепілептичні засоби (фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, окскарбазепін);
  • антибактеріальні засоби (рифампіцин, рифабутин, рифапентин);
  • системні глюкокортикостероїди (дексаметазон);
  • рослинні засоби (препарати на основі Звіробою продірявленого (Hypericum Perforatum))
• За наявності протипоказань до застосування препаратів комбінованої схеми (асунапревір та/або пегінтерферон альфа, рибавірин, софосбувір) - див. інструкції щодо застосування відповідних препаратів;
• Дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозогалактозна мальабсорбція;
• Вагітність та період лактації;
• Вік до 18 років (ефективність та безпека не вивчені).

З обережністю 
Оскільки препарат застосовується у вигляді комбінованої схеми, комбіновану терапію слід застосовувати з обережністю при станах, описаних в інструкціях щодо застосування кожного препарату, що входить до складу схеми (софосбувір, асунапревір та/або пегінтерферон альфа та рибавірин). 
Спільне застосування препарату Даклінза з  іншими препаратами може призвести до зміни концентрації як даклатасвіру, так і діючих речовин інших препаратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування

Відсутні 
адекватні та добре контрольовані дослідження за участю вагітних жінок. Дослідження на тваринах при застосуванні даклатасвіру показали ембріотоксичну та тератогенну дію. Потенційний ризик для людини невідомий. Препарат Даклінза протипоказаний  під час вагітності та жінкам, які не застосовують контрацепцію. Жінкам дітородного віку слід використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Даклінза і  протягом 5 тижнів після його завершення. 
Застосування комбінації препаратів, що містить даклатасвір, при вагітності протипоказане. 
Для докладних рекомендацій щодо вагітності та контрацепції для комбінованих схем терапії - див. інструкції щодо застосування відповідних препаратів. 
Грудне вигодовування 
Невідомо , чи проникає даклатасвір у грудне молоко  .

Спосіб застосування та дози

Рекомендований режим дозування 
Рекомендована доза препарату Даклінза становить  60 мг один раз на добу незалежно від їди. Таблетки потрібно ковтати повністю. Таблетки не слід жувати чи подрібнювати. Препарат слід застосовувати у поєднанні з іншими лікарськими засобами (див. таблицю нижче). Рекомендації щодо доз інших лікарських препаратів схеми дано у відповідних інструкціях з медичного застосування. Терапія рекомендується як пацієнтам, які раніше не отримували лікування хронічного гепатиту С, так і з попередньою неефективністю терапії. 
Таблиця. Рекомендовані схеми терапії препаратом Даклінза  при

використання у дозі 60 мг один раз на добу у складі комбінованої терапії для пацієнтів, інфікованих ВГС або з поєднаною інфекцією ВГС та ВІЛ 1

Режим / Генотип ВГС / Популяція пацієнтів Тривалість Даклатасвір + софосбувір Генотипи 1, 2, 3, 4; 
пацієнти без цирозу печінки, які раніше не отримували лікування хронічного гепатиту С, так і з попередньою неефективністю терапії 2 12 тижнів Даклатасвір + софосбувір + рибавірин   Генотипи 1, 2, 3, 4; 
пацієнти з цирозом печінки (класи А або В по Чайлд-П'ю), як раніше не отримували лікування хронічного гепатиту С, так і з попередньою неефективністю терапії 2 12 тижнів 
Терапія даклатасвіром і софосбувір без рибавірину може розглядатися для пацієнтів з цирозом -П'ю. 
Для генотипу 3 можливе продовження терапії до 24 тижнів, із застосуванням рибавірину або без. Генотипи 1, 2, 3, 4; 
Пацієнти з цирозом печінки класу С по Чайлд-П'ю, як раніше не отримували лікування хронічного гепатиту С, так і з попередньою неефективністю терапії 2 24 тижні 
Для пацієнтів з непереносимістю рибавірину може розглядатися терапія даклатасвіром і софосбувір без рибавірину протягом 24. Генотипи 1, 2, 3, 4; 
пацієнти після трансплантації печінки з рецидивом інфекції ВГС 12 тижнів Даклатасвір + асунапревір Генотип 1b; 
пацієнти без цирозу або з компенсованим цирозом, які раніше не отримували лікування хронічного гепатиту С, так і з попередньою неефективністю терапії 2 24 тижні Даклатасвір + асунапревір + пегінтерферон альфа + рибавірін Генотип 1; 
пацієнти без цирозу або з компенсованим цирозом, які раніше не отримували лікування хронічного гепатиту С, так і з попередньою неефективністю терапії 2 24 тижні Даклатасвір + пегінтерферон альфа + рибавірін Генотип 1; 
пацієнти без цирозу або з компенсованим цирозом, які раніше не отримували терапію 24 тижні застосування даклатасвіру в комбінації з 24-48-тижневим застосуванням пегінтерферону альфа та рибавірину. 3

1 - Рекомендації щодо
дозування  у пацієнтів з поєднаною інфекцією можуть відрізнятися в залежності від застосовуваної антиретровірусної терапії. Рекомендації щодо зміни дози див   . без рибавірину може бути рекомендовано також для пацієнтів з попередньою невдачею режиму,  що
містить інгібітор протеази (ІП).  тижнів. Якщо пацієнт досягає стану, коли спостерігається відсутність РНК ВГС, але тільки на одній з вказаної тижнів (4 або 12), то після завершення терапії
з даклатасвіром (24 тижні), необхідно продовжувати терапію пегінтерфероном альфа і рибавіріном до 48 тижнів.  пацієнтів з масою тіла <75 кг або 1200 мг для пацієнтів з масою тіла  > 75  кг (див. інструкцію на рибавірин). 
під час їжі. доза, доза рибавірину може бути поступово збільшена до 1000-1200 мг/добу (залежно від ваги - більш-менш 75 кг). креатиніну (див. таблицю нижче).

Таблиця. Рекомендовані дози рибавірину при застосуванні разом із препаратом Даклінза для пацієнтів з цирозом або після трансплантації печінки. 

Дані лабораторних показників / Клінічні критерії Рекомендована доза рибавірину Гемоглобін >12 г/дл 600 мг/добу >10 до  < 12 г/дл 400 мг/добу >8,5 до  < 10 г/дл 200 мг/добу < 8,5 г / дл Призупинення терапії рибавірином Кліренс креатиніну >50 мл/хв Дотримуйтесь рекомендацій вище для гемоглобіну >30 до  < 50 мл/хв 200 мг через день < 30 мл/хв або гемодіаліз Припинення терапії рибавірином

Зміна дози та припинення терапії 
Після початку терапії зміна дози препарату Даклінза не  рекомендована. Слід уникати переривання лікування; однак у випадку, якщо переривання лікування будь-яким препаратом схеми необхідно через небажані реакції, що виникли, застосовувати препарат Даклінза у  вигляді монотерапії або тільки з рибавірином не слід. 
Малоймовірно, що пацієнти з недостатньою вірусологічною відповіддю на лікування досягнуть стійкої вірусологічної відповіді (УВО); для таких пацієнтів рекомендується припинення терапії. Рекомендації щодо припинення терапії для режимів даклатасвір + софосбувір, даклатасвір + асунапревір, даклатасвір + асунапревір + пегінтерферон альфа та рибавірин відсутні. Значення рівня РНК ВГС, за яких ініціюють припинення терапії даклатасвіром, пегінтерфероном альфа та рибавірином, представлені в таблиці нижче.

Таблиця. Принципи зупинення терапії для пацієнтів, які отримують даклатасвір, пегінтерферон альфа та рибавірин з неадекватною вірусологічною відповіддю. 

РНК ВГС Дія 4 тиждень лікування: > 1000 МО/мл Призупинити прийом даклатасвіру  , пегінтерферону альфа та  рибавірину 12 тиждень лікування: > 25 МО/мл Припинити прийом даклатасвіру, пегінтерферону альфа та рибавірину 24 пегінтерферону альфа та рибавірину (терапію даклатасвіром завершують на 24 тижні)

Пропуск дози 
У разі пропуску прийому чергової дози препарату Даклінза на  термін до 20 годин пацієнту слід прийняти препарат якнайшвидше і далі дотримуватися вихідної схеми терапії. , наступна доза препарату має бути
прийнята  відповідно до вихідної схеми терапії.  функції нирок Зміни
дози у пацієнтів з нирковою недостатністю будь-якого ступеня не потрібні.  Зміни дози у пацієнтів з печінковою недостатністю не потрібні. ) та тяжкої (клас С по Чайлд-П'ю) печінкової недостатності не було виявлено значних змін фармакокінетики препарату  Супутня терапія Сильні інгібітори ізоферменту ЗА4 системи цитохрому Р450 (CYP3A4)  Дозу препарату Даклінза ®  слід знизити до 30 мг один раз на добу у разі одночасного застосування з сильними інгібіторами ізоферменту розламувати таблетку 60  мг) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). 
 

 



Дозу препарату Даклінза слід  збільшити до 90 мг один раз на добу (три таблетки 30 мг або одна таблетка 60 мг і одна таблетка 30 мг) при одночасному застосуванні помірних індукторів ізоферменту CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Побічна дія

Препарат Даклінза ®  застосовується лише у складі схем комбінованої терапії. Слід ознайомитись із побічною дією лікарських препаратів, що входять до схеми лікування, до початку терапії. Небажані лікарські реакції (НЛР), пов'язані із застосуванням софосбувіру, асунапревіру, пегінтерферону альфа та рибавірину, описані в інструкціях із застосування цих препаратів. 
Безпека застосування даклатасвіру оцінювалася у клінічних дослідженнях у пацієнтів з хронічним гепатитом С, які отримували 60 мг препарату Даклінза 1  раз на день у комбінації із софосбувіром; асунапревіром та/або пегінтерфероном альфа та рибавірином. Дані безпеки застосування представлені нижче за режимами лікування. 
Даклатасвір + асунапревір 
Безпека застосування даклатасвіру в комбінації з асунапревіром оцінювалася в 4-х дослідженнях із середньою тривалістю терапії 24 тижні. Найбільш поширеними (частота 10% і вище) НЛР, що спостерігаються в клінічних дослідженнях при використанні схеми терапії даклатасвір + асунапревір, були біль голови (15%) і підвищена стомлюваність (12%). Більшість HЛP були слабкими та помірними за тяжкістю. 6% пацієнтів зазнали серйозних небажаних явищ (СНЯ), 3% пацієнтів припинили лікування через виникнення HJ1P. При цьому найбільш поширеними небажаними явищами (НЯ), що призводять до припинення лікування, були підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартагамінотрансферази (ACT). У клінічному дослідженні терапії даклатасвір+асунапревір під час перших 12 тижнів лікування частота сполученої НЛР була аналогічною між пацієнтами, які отримували плацебо, та пацієнтами, які отримували зазначену терапію. 
НЛР, що виникали у  > 5% пацієнтів з хронічним гепатитом С при застосуванні комбінації даклатасвір + асунапревір, представлені нижче. Частота виникнення НЛР наведена відповідно до шкали: дуже часто ( > 1/10), часто ( > 1/100 та <1/10). 

Побічні реакції a Порушення нервової системи Дуже часто Головний біль (15%) Порушення шлунково-кишкового тракту Часто Діарея (9%), нудота (8%) Загальні розлади Дуже часто Стомлюваність (12%) Лабораторні та інструментальні дані Часто Підвищення активності АЛТ (7%), підвищення активності ACT (5%)

a  - побічні реакції, зв'язок яких із застосуванням препарату принаймні можливий. Об'єднані дані щодо кількох досліджень.

Небажані реакції, що виникають менш ніж у 5% пацієнтів з хронічним гепатитом С при застосуванні комбінації даклатасвір + асунапревір: висипання на шкірі, свербіж шкіри, алопеція; еозинофілія, тромбоцитопенія, анемія; підвищення температури тіла, нездужання, озноб; безсоння; зниження апетиту, дискомфорт у животі, запор, біль у верхній частині живота, стоматит, здуття живота, блювання; підвищення артеріального тиску; біль у суглобах, ригідність м'язів; назофарингіт, біль у ротоглотці; підвищення активності гамма-глобулінтрансферази, лужної фосфатази, ліпази, гіпоальбумінемія. 
Даклатасвір + софосбувір 
Безпека застосування даклатасвіру в комбінації з софосбувіром оцінювалася в клінічних дослідженнях за участю пацієнтом з ВГС генотипів 1, 2, 3, 4 або 6, включаючи пацієнтів з коінфекцією ВГС та ВІЛ, пацієнтів з вираженим цирозом, а також пацієнтів з вираженим цирозом. після трансплантації печінки. Тривалість терапії становила 8, 12 чи 24 тижні. Найбільш поширеними НЛР (частота 10% і вище) були підвищена стомлюваність (19%), біль голови (15%) і нудота (11%). Більшість НЛР були слабкими та помірними за тяжкістю. У 5% пацієнтів було зареєстровано СНЯ. Чотири відсотки пацієнтів припинили лікування через НЯ, тільки в одного з яких це розцінено як таке, що стосується досліджуваної терапії. 
НЛР, що виникали у  > 5% пацієнтів з хронічним гепатитом С при застосуванні комбінації даклатасвір + софосбувір (з або без застосування рибавірину), представлені нижче. Частота виникнення НЛР наведена відповідно до шкали: дуже часто ( > 1/10), часто ( > 1/100 та <1/10).

Системи органів/частота виникнення НЛР Побічні реакції a даклатасвір + софосбувір + рибавірин б даклатасвір + софозбувір б Порушення з боку крові та лімфатичної системи Дуже часто Анемія   Порушення з боку обміну речовин і харчування Часто Зниження апетиту   Порушення психіки Порушення психіки Часто Безсоння, системи Дуже часто Головний біль Головний біль Часто Запаморочення, мігрень Запаморочення, мігрень Порушення з боку судин Часто «Припливи»   Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння Часто Задишка, задишка при фізичному навантаженні, кашель, закладеність носа   Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Часто Нудота Часто Діарея, блювання, біль в животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, запор, сухість у роті, метеоризм Нудота, діарея, біль у животі Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Часто Висип, алопеція, свербіж, сухість шкіри   Порушення з боку скелетно-м'язової , біль у м'язах Біль у суглобах, біль у м'язах Загальні розлади Дуже часто Втомлюваність Втомлюваність

а  - побічні реакції, зв'язок яких із застосуванням препарату, принаймні, можливий. Об'єднані дані щодо кількох досліджень. 
б  - 43% пацієнтів у рамках клінічних досліджень приймали рибавірин на додаток до комбінації даклатасвір + софосбувір: випадків анемії зафіксовано не було.

Даклатасвір у комбінації з асунапревіром, пегінтерфероном альфа та рибавірином 
Безпека застосування даклатасвіру в комбінації з асунапревіром, пегінтерфероном альфа та рибавірином оцінювалася у клінічному дослідженні HALLMARK QUAD із середньою тривалістю терапії 24. Найбільш поширеними НЛР (частота 15% і вище), що спостерігаються в клінічних дослідженнях при використанні схеми терапії даклатасвір + асунапревір + пегінтерферон альфа + рибавірин були: підвищена стомлюваність (39%), головний біль (28%), свербіж (25%), астенія (23%), грипоподібний стан (22%), безсоння (21%), анемія (19%), висипання (18%), алопеція (16%), дратівливість (16%), нудота (15%). Додатковими побічними ефектами, що виникали у пацієнтів з хронічним гепатитом С при використанні схеми терапії  даклатасвір + асунапревір + пегінтерферон альфа + рибавірин були: сухість шкіри (15%), зниження апетиту (12%), біль у м'язах (14%), лихо 15%), кашель (13%), задишка (11%), нейтропенія (14%), лімфопенія (1%), діарея (14%), біль у суглобах (9%). Більшість НЛР були слабкими та помірними за тяжкістю. У шести відсотків пацієнтів було зареєстровано СНЯ. П'ять відсотків пацієнтів припинили лікування через НЯ, при цьому найбільш поширеними НЯ, що призводять до припинення лікування, були висипання, нездужання, запаморочення та нейтропенія. 
У клінічному дослідженні терапії даклатасвір + асунапревір + пегінтерферон альфа+рибавірин частота сполучених НЛР була аналогічною між пацієнтами, які отримували плацебо, та пацієнтами, які отримували зазначену терапію, за винятком 2-х НЛР - астенія та грипоподібний стан. Зазначені НЛР були єдиними, що виникали з частотою мінімум на 5% вище, ніж серед пацієнтів, які отримували плацебо. 
Даклатасвір у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином 
Безпека застосування даклатасвіру оцінювалася у 10-ти клінічних дослідженнях у пацієнтів з хронічним гепатитом С, які отримували 60 мг препарату Даклінза ®  1 раз на день у комбінації з пегінтерфероном альфа та риба. Найбільш поширеними НЛР (частота 15% і вище) були підвищена стомлюваність (37%), біль голови (28%), свербіж (23%), анемія (22%), грипоподібний стан (22%), нудота (20%), безсоння (20%), нейтропенія (20%), астенія (20%), висипання (19%), зниження апетиту (18%), сухість шкіри (18%), алопеція (17%) та лихоманка (15%). 
У клінічних дослідженнях не було виявлено НЛР із частотою мінімум на 5% вище у пацієнтів, які отримували терапію, що включає даклатасвір, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, пегінтерферон альфа та рибавірин. У пацієнтів, які отримують плацебо спільно з пегінтерфероном альфа та рибавірином, НЛР 3-4 ступеня виникали частіше (24%), ніж у пацієнтів, які перебували на лікуванні комбінацією даклатасвір + пегінтерферон альфа + рибавірин (20%). 
Частота зафіксованих СНЯ, пов'язаних з одержуваною терапією, так само, як і припинення терапії у зв'язку з НЯ, були подібними в обох зазначених вище групах пацієнтів. 
Рівень НЯ в підгрупах пацієнтів з цирозом печінки, які отримували терапію комбінацією даклатасвір + пегінтерферон альфа + рибавірин, був схожий на пацієнтів, які отримували плацебо в поєднанні з пегінтерфероном альфа і рибавірином (92% проти 96% відповідно). 
Результати лабораторних досліджень 
Патологічні відхилення лабораторних показників від норми 3-4 ступеня, що спостерігаються серед пацієнтів з ВГС, які отримували комбіноване лікування препаратом Даклінза , представлені нижче. 
Патологічні відхилення лабораторних показників від норми 3-4 ступеня, що спостерігаються в клінічних дослідженнях терапії препаратом Даклінза в  комбінованій терапії 

Параметр а Даклатасвір у комбінації з асунапревіром Даклатасвір у комбінації з софосбувіром±рибавірин Гемоглобін <1% 1% Підвищення активності AJIT (>5,1 х ВГН б ) 4% <1% Підвищення активності ACT (>5,1 х ВГН) 3 <1% Підвищення рівня загального білірубіну (>2,6 ВГН) <1% 3%*

* - підвищення рівня загального білірубіну 3-4 ступеня було зареєстровано тільки у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ, які отримували спільно атазанавір або у пацієнтів з цирозом печінки, які отримували рибавірин.

Параметр а Даклатасвір у комбінації з асунапревіром, пегінтерфероном альфа, рибавірином Даклатасвір у комбінації з пегінтерфероном альфа, рибавірином Підвищення активності АЛТ (>5,1 х ВГН 6 ) 3% 2% Вг 3 2 % Підвищення рівня загального білірубіну (>2,6 ВГН) 1% 6% *

а  - Результати лабораторних досліджень були класифіковані за системою DAIDS для

класифікації тяжкості небажаних явищ у дорослих та дітей, версії 1.0. 
б  - верхня межа норми 
* - підвищення рівня загального білірубіну було зареєстровано у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ, які отримували разом атазанавір.

Дані постмаркетингових досліджень 
У ході постмаркетингових досліджень даклатасвіру було зафіксовано такі НЯ з невстановленою частотою. 
Даклатасвір+асунапревір 
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: багатоформна еритема.  Порушення з боку серця: серцеві аритмії, включаючи тяжку брадикардію та блокаду серця
. 
(Див. розділи «Особливі вказівки» та «Взаємодія з іншими лікарськими препаратами», а також інструкції щодо застосування препаратів аміодарон та софосбувір). 
Якщо будь-які з вказаних в інструкції НЛР посилюються або Ви помітили будь-які інші побічні ефекти, які не вказані в інструкції,  повідомте про це лікаря .

Передозування

Симптоми передозування не описані. 
У клінічних дослідженнях фази 1 при застосуванні препарату у здорових добровольців у дозах до 100 мг протягом періоду тривалістю до 14 днів або одноразової дози до 200 мг не спостерігалися непередбачені побічні реакції. 
Антидот до даклатасвіру відсутній. Лікування передозування препаратом має включати загальні підтримувальні заходи, у тому числі моніторинг показників життєво важливих функцій та спостереження за клінічним станом пацієнта.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Зважаючи на те, що препарат Даклінза застосовується  у складі комбінованих схем лікування, слід ознайомитися з можливими взаємодіями з кожним із препаратів схеми. При призначенні супутньої терапії слід дотримуватись найбільш консервативних рекомендацій. 
Даклатасвір є субстратом ізоферменту CYP3A4, тому помірні та сильні індуктори ізоферменту CYP3A4 можуть знижувати концентрацію даклатасвіру в плазмі та терапевтичний ефект даклатасвіру. Сильні інгібітори ізоферменту CYP3A4 можуть підвищувати концентрацію сироватки даклатасвіру. Даклатасвір є також субстратом Р-глікопротеїну (P-gp) і білка-транспортера органічних катіонів (ОСТ) 1, але спільного застосування засобів, що впливають тільки на властивості P-gp або ОСТ 1 (без одночасного впливу на CYP3A), недостатньо для отримання клінічно значного впливу концентрацію даклатасвіра в плазмі. 

*Все результаты индивидуальны и зависят от Вашего состояния здоровья