Главная » Каталог лекарств

Бортезомиб-виста 3,5мг №1 порошок

Аналоги в наличии:

• Велкейд 3.5мг №1 бортезомиб
• Борт спал 3,5мг (бортезомиб) фл №1
• Бортенат (bortenat) бортезомиб 2мг 1 флакон
• Бортенат bortenat (бортезомиб) 3,5 мг фл. №1
• Велкейд (бортезоміб) ліоф. по 3 мг №1 у флак
• Велкейд (бортезомиб) лиофил.пор.для ин-й 3,5 мг
• Боркаде (бортезомиб) 3,5мг фл. №1
• Биемиб (бортезомиб) 3,5мг фл. №1

Склад

діюча речовина: bortezomib;

1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).

Лікарська форма

Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий порошок або таблетка.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Бортезоміб. Код АТХ L01X X32.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Бортезоміб є інгібітором протеасом, що пригнічує хімотрипсиноподібну дію протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, який бере участь у розщепленні основних білків. Цей шлях відіграє основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим самим підтримуючи гомеостаз всередині клітини. Пригнічення протеасоми 26S спричиняє гальмування протеолізу і каскад реакцій, що призводить до апоптозу.

Бортезоміб є високоселективним до протеасоми. При концентрації 10 мкМ бортезоміб не пригнічує жоден із великої кількості перевірених рецепторів та протеаз і є більше ніж у 1500 разів селективнішим до протеасоми, ніж до ензимів. Кінетика пригнічення протеасоми була вирахувана in vitro; бортезоміб дисоціював протеасому з t½ 20 хвилин і, таким чином, показав, що пригнічення протеасоми бортезомібом є оборотним. Бортезоміб, спричиняючи пригнічення протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаючи, але не обмежуючись, зміну регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини та активацію фактора ядра NF-kB. Пригнічення протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу. NF-kB – це фактор транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію клітина-клітина та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем кісткового мозку. Експерименти показали, що бортезоміб є цитотоксичним до багатьох типів ракових клітин і що ракові клітини більш схильні до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нормальні клітини.

In vivo бортезоміб спричиняє уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи множинну мієлому.

Дані досліджень впливу бортезомібу in vitro, ex vivo та моделей на тваринах вказують на те, що він підвищує диференціацію та активність остеобластів та пригнічує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігали у пацієнтів з множинною мієломою, які одночасно хворіли на остеолітичну хворобу на пізній стадії та застосовували бортезоміб. Фармакокінетика.

Абсорбція. Після внутрішньовенного болюсного введення доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 в 11 пацієнтів з множинною мієломою та кліренсом креатиніну понад 50 мл/хв середній максимум концентрації першої дози бортезомібу у плазмі крові становив 57 та 112 нг/мл відповідно. При наступних дозах середній максимум концентрації бортезомібу у плазмі крові спостерігався у межах від 67 до 106 нг/мл для дози 1,0 мг/м2 та від 89 до 120 нг/мл для дози 1,3 мг/м2.

Після внутрішньовенного болюсного або підшкірного введення у дозі 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою (n=14 у групі внутрішньовенного введення та n=17 у групі підшкірного введення) загальний системний вплив після введення повторних доз (AUClast) був еквівалентним для підшкірного та внутрішньовенного введень. Cmax після підшкірного введення (20,4 нг/мл) була нижчою, ніж після внутрішньовенного введення (223 нг/мл). Середнє геометричне співвідношення AUClast становило 0,99 та 90 % довірчий інтервал становив 80,18?122,80 %.

Розподіл. Середній об’єм розподілу (Vd) бортезомібу знаходиться у межах від 1659 до 3294 літрів при одно- або багаторазовому введенні 1,0 мг/м2 або 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється значною мірою у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01?1,0 мкг/мкл зв’язування лікарського засобу з білками крові становить 83 %. Фракція бортезомібу, зв’язаного з білками плазми крові, не залежала від концентрації.

Метаболізм. В умовах in vitro метаболізм бортезомібу здійснювався в основному ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є деборонація до двох метаболітів, які потім піддаються гідроксилюванню до інших метаболітів. Деборовані бортезомібом метаболіти інактивуються як інгібітори протеасоми 26S.

Виведення. Середній період напіввиведення (Т1/2) бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після першої дози 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно та знаходився у межах від 15 до 32 л/год та від 18 до 32 л/год після наступних доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно.

Особливі групи хворих.

Порушення функції печінки. Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику бортезомібу оцінювали у І фазі досліджень впродовж першого циклу лікування з участю 60 пацієнтів переважно з солідними пухлинами та різними ступенями порушення функцій печінки; дози бортезомібу варіювалися від 0,5 до 1,3 мг/м2.

Легкий ступінь порушення функцій печінки не змінював AUC бортезомібу порівняно з таким при нормальній функції печінки. Середні значення AUC бортезомібу збільшувалися приблизно на 60 % у пацієнтів із порушенням функції печінки середньої тяжкості та тяжкого ступеня. Для цих пацієнтів рекомендується корекція дози та ретельний моніторинг у ході лікування.

Порушення функцій нирок. Фармакокінетичні дослідження проводилися з участю пацієнтів з різною функцією нирок, які були поділені за значенням кліренсу креатиніну (CrCL) на такі групи: норма (CrCL ≥ 60 мл/хв/1,7Зм2, n=12), легкі порушення (CrCL=40?59 мл/хв/1,7Зм2, n=10), порушення функцій середньої тяжкості (CrCL=20?39 мл/хв/1,7Зм2, n=9) та тяжкі (CrCL<20 мл/хв/1,7Зм2, n=3). Пацієнти, які перебували на діалізі та отримували дозу після діалізу, також були включені у дослідження (n=8). Пацієнтам внутрішньовенно вводили дозу бортезомібу 0,7-1,3 мг/м2 двічі на тиждень. Дія бортезомібу (стандартизована доза AUC та Cmax) була порівнянною в усіх групах.

Вік. Фармакокінетичні параметри бортезомібу визначали при застосуванні бортезомібу 2 рази на тиждень шляхом внутрішньовенних болюсних ін’єкцій у дозі 1,3 мг/м2 104 пацієнтам дитячого віку (2?16 років), хворих на гострий лімфобластний лейкоз або гостру мієлоїдну лейкемію. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, значення кліренсу бортезомібу підвищуються зі збільшенням площі поверхні тіла. Середнє геометричне (%CV) кліренсу становило 7,79 (25 %) л/год/м2, об’єм розподілу у рівноважному стані становив 834 (39 %) л/м2, період напіввиведення – 100 (44 %) годин. Після поправки на площу поверхні тіла, інші демографічні показники, такі як вік, маса тіла та стать не мали клінічно значущого впливу на значення кліренсу бортезомібу. Значення кліренсу бортезомібу у дітей з поправкою на площу поверхні тіла були порівнянними з такими у дорослих.

Показання

Лікування множинної мієломи у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (терапія першої лінії). Лікування прогресуючої множинної мієломи як монотерапія або у складі комбінованої терапії з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном у пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або які не є кандидатами для проведення трансплантації (терапія другої лінії).

Лікування множинної мієломи у складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які є кандидатами для проведення високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія).

Лікування мантійноклітинної лімфоми у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Протипоказання

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

У разі застосування Бортезоміб-Віста в комбінації з іншими лікарськими засобами див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань.

Особливі заходи безпеки

Загальні застереження. Бортезоміб-Віста - цитотоксичний лікарський засіб. Тому слід дотримуватися обережності при його розчиненні та застосуванні. Рекомендується використовувати рукавички та захисний одяг для запобігання контактам зі шкірою. Слід суворо дотримуватися відповідних методів асептики при маніпуляціях з Бортезоміб-Віста, оскільки лікарський засіб не містить консервантів.

Повідомляли про летальні випадки через помилкове інтратекальне введення бортезомібу. Бортезоміб-Віста слід застосовувати тільки внутрішньовенно або підшкірно. НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ БОРТЕЗОМІБ-ВІСТА ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Інструкція щодо приготування розчину. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.

Для внутрішньовенного введення перед застосуванням вміст флакона розчинити у 3,5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Розчинення відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 1 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4?7. Приготований розчин перевірити візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.

Для підшкірного введення перед застосуванням вміст кожного флакона розчинити у 1,4 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Розчинення відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 2,5 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4?7. Приготований розчин перевірити візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.

Процедура належної утилізації. Лише для одноразового застосування. Невикористаний лікарський засіб або його залишок утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Дослідження in vitro продемонстрували, що бортезоміб є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 ? 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та ЗА4. Оскільки CYP2D6 мало впливає на метаболізм бортезомібу, у повільних метаболізаторів цього ферменту не очікується зміни загального розподілу лікарського засобу.

Дослідження взаємодії лікарських засобів, що оцінювали вплив кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування), продемонстрували збільшення AUC бортезомібу в середньому на 35 % (CI90 % [1,032 до 1,772]) на основі даних, отриманих від 12 пацієнтів. Тому рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів, яким застосовують бортезоміб одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ритонавір).

Дослідження впливу омепразолу, потужного інгібітору CYP2C19, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) не продемонстрували значного впливу на фармакокінетику бортезомібу у 17 пацієнтів, які брали участь у дослідженні. У ході досліджень впливу рифампіцину, потужного індуктора CYРЗА4, з участю 6 пацієнтів було виявлено зменшення AUC бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) у середньому на 45 %. Тому одночасне застосування бортезомібу з потужними індукторами CYРЗА4 (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та екстракт звіробою) не рекомендується, оскільки ефективність бортезомібу може бути знижена.

У цьому ж дослідженні дексаметазон, слабший індуктор CYP3A4, суттєво не змінював фармакокінетики бортезомібу на основі даних, отриманих від 7 пацієнтів.

Дослідження взаємодії лікарських засобів та впливу мелфалану і преднізону на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) з участю 21 пацієнта продемонстрували збільшення AUC бортезомібу у середньому на 17 %, що не є клінічно важливим.

Під час клінічних досліджень у хворих на цукровий діабет, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Пацієнти, які застосовують пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування Бортезомібом-Віста повинні контролювати рівень глюкози в крові та коригувати дозу антидіабетичних засобів.

Особливості щодо застосування

Якщо Бортезоміб-Віста застосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування слід звернутися до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів. Якщо застосовувати талідомід, особливу увагу слід звернути на діагностику вагітності та засоби контрацепції.

Інтратекальне застосування. Повідомляли про летальні наслідки через помилкове інтратекальне введення бортезомібу. Лікарський засіб Бортезоміб-Віста слід застосовувати тільки внутрішньовенно або підшкірно.

НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ Бортезоміб-Віста ІНТРАТЕКАЛЬНО. Шлунково-кишкові ускладнення. Лікування бортезомібом дуже часто може спричиняти шлунково-кишкову токсичність, включаючи нудоту, діарею, запор та блювання. Повідомляли про випадки непрохідності кишечнику (частота визначена як нечасто), тому пацієнти із запором мають перебувати під медичним наглядом.

Гематологічні ускладнення. Дуже часто при терапії бортезомібом спостерігається гематологічна токсичність (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). Під час досліджень застосування бортезомібу пацієнтам із рецидивуючою множинною мієломою та у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування VcR-CAP) пацієнтам з раніше не лікованою мантійноклітинною лімфомою однією з найчастіших реакцій гематологічної токсичності була оборотна тромбоцитопенія. Кількість тромбоцитів, як правило, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверталася до початкового рівня до початку нового циклу. Кумулятивної тромбоцитопенії не спостерігалося. У середньому найнижча виміряна кількість тромбоцитів становила близько 40 % такої на початку лікування у дослідженнях застосування бортезомібу як монотерапії пацієнтам з множинною мієломою та 50 % - у дослідженнях застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою. У пацієнтів із прогресивною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при початковому рівні тромбоцитів <75000/мкл у 90 % з 21 пацієнта кількість тромбоцитів була ≤25000/мкл протягом досліджень, у тому числі у 14 % <10000/мкл, тоді як при початковому рівні тромбоцитів >75000/мкл лише у 14 % із 309 пацієнтів кількість тромбоцитів становила ≤25000/мкл.

У пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою тромбоцитопенія ≥ІІІ ступеня тяжкості спостерігалася частіше у групі пацієнтів, які отримували бортезоміб (VcR-CAP), ніж у пацієнтів, які отримували лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон). Загальна частота випадків кровотеч усіх ступенів тяжкості, а також кровотеч щонайменше ІІІ ступеня тяжкості була подібною в обох групах. У групі лікування за схемою VcR-CAP 22,5 % пацієнтів потребували переливання тромбоцитарної маси порівняно з 2,9 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP. Повідомляли про випадки шлунково-кишкових та внутрішньочерепних крововиливів, асоційованих із застосуванням бортезомібу. Тому кількість тромбоцитів слід контролювати перед введенням кожної дози. Слід призупинити терапію Бортезомібом-Віста, якщо кількість тромбоцитів знижується до <25000/мкл при монотерапії або до ≤30000/мкл під час застосування у комбінації з мелфаланом та преднізоном. Слід оцінити співвідношення користь/ризик від лікування, особливо у разі помірної або тяжкої тромбоцитопенії та факторів ризику кровотеч.

Протягом терапії лікарським засобом Бортезоміб-Віста необхідно часто проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів. Слід розглянути можливість переливання тромбоцитарної маси, якщо це клінічно виправдано.

У пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою спостерігалися випадки оборотної нейтропенії між циклами лікування, кумулятивної нейтропенії не спостерігалося. Кількість лейкоцитів, як правило, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверталася до початкового рівня до початку нового циклу. Під час дослідження застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою колонієстимулюючий фактор отримували 78 % пацієнтів у групі лікування за схемою VcR-CAP та 61 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP. Оскільки у пацієнтів з нейтропенією існує підвищений ризик розвитку інфекцій, слід контролювати їх щодо симптомів інфекції та вживати відповідних лікувальних заходів. Для лікування гематологічної токсичності слід розглянути можливість застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів.

Реактивація Herpes zoster. Слід розглянути необхідність проведення противірусної профілактики пацієнтам, які лікуються Бортезомібом-Віста. У ході ІІІ фази досліджень з участю пацієнтів із нелікованою множинною мієломою загальна частота реактивації вірусу Herpes zoster (оперізувального лишаю) була вищою у групі пацієнтів, які отримували комбінацію Бортезоміб-Віста + мелфалан + преднізон (14 %), порівняно з групою пацієнтів, які отримували комбінацію мелфалан + преднізон (4 %).

Серед пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою частота випадків оперізувального лишаю становила 6,7 % у групі лікування за схемою VcR-CAP та 1,2 % у групі лікування за схемою R-CHOP.

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ). Перед початком лікування із застосуванням ритуксимабу в комбінації з Бортезоміб-Віста слід провести аналіз на ВГВ у пацієнтів з факторами ризику. Носіїв ВГВ та пацієнтів з гепатитом В в анамнезі слід ретельно обстежувати щодо клінічних ознак та лабораторних показників протягом та після комбінованого лікування ритуксимабом та Бортезомібом-Віста. Слід розглянути можливість антивірусної профілактики.

Прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ). Дуже рідко повідомляли про випадки інфекції вірусу Джона Каннінгема, яка спричиняла ПМЛ із летальним наслідком у пацієнтів, які отримували бортезоміб. Пацієнти, у яких діагностували ПМЛ, отримували імуносупресивну терапію в анамнезі або одночасно з Бортезомібом-Віста. Більшість випадків ПМЛ діагностували протягом перших 12 місяців після початку лікування бортезомібом. Слід регулярно обстежувати пацієнтів щодо появи нових або погіршення вже існуючих неврологічних симптомів, що можуть бути ознаками ПМЛ, що необхідно враховувати під час диференційної діагностики захворювань центральної нервової системи (ЦНС). Якщо виникає підозра на ПМЛ, слід направити пацієнта до лікаря з досвідом лікування прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії та вжити необхідних діагностичних заходів. При підтвердженні діагнозу ПМЛ застосування Бортезоміб-Віста слід припинити.

Периферична невропатія. Лікування бортезомібом дуже часто асоціюється з периферичною невропатією, переважно сенсорною. Однак повідомляли про випадки тяжкої рухової невропатії з або без сенсорної периферичної невропатії. Як правило, частота розвитку периферичної невропатії досягає максимуму на 5-му циклі лікування бортезомібом.

Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо симптомів невропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичний біль або слабкість.

У ході ІІІ фази дослідження, у якому порівнювали внутрішньовенне застосування бортезомібу з підшкірним, частота периферичної невропатії ІІ ступеня тяжкості становила 24 % у групі підшкірного застосування та 41 % у групі внутрішньовенного застосування. Периферична невропатія ІІІ ступеня тяжкості виникала у 6 % пацієнтів у групі підшкірного застосування та 16 % пацієнтів у групі внутрішньовенного застосування.

При появі або погіршенні перебігу периферичної невропатії пацієнтам слід пройти неврологічний огляд; може бути необхідна корекція дози, режиму застосування або зміна шляху введення на підшкірний. Невропатію лікували підтримуючими заходами. Необхідний регулярний нагляд за симптомами невропатії, спричиненої лікуванням, а також неврологічний огляд пацієнтів, яким застосовують Бортезоміб-Віста у комбінації з лікарськими засобами, асоційованими з невропатією (такими як талідомід); слід розглянути необхідність зниження дози або припинення лікування. Крім периферичної невропатії, можливий вплив вегетативної невропатії на деякі побічні реакції, такі як постуральна гіпотензія та гострий запор із кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної невропатії та її впливу на ці побічні реакції обмежена.

Судоми. У пацієнтів із судомами або у хворих на епілепсію в анамнезі відомі нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори розвитку судом, необхідна особлива обережність.

Гіпотензія. Терапія бортезомібом часто супроводжується постуральною/ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкого або помірного ступеня тяжкості та спостерігається впродовж усього лікування. Пацієнти, у яких розвивалася ортостатична гіпотензія при застосуванні бортезомібу (внутрішньовенно), не мали симптомів ортостатичної гіпотензії перед лікуванням цим лікарським засобом. Більшість пацієнтів потребувала лікування ортостатичної гіпотензії, у меншої кількості пацієнтів спостерігалися випадки втрати свідомості. Ортостатична/постуральна гіпотензія не була чітко пов’язана з болюсною інфузією бортезомібу, механізм її розвитку невідомий. Можливо, він пов’язаний з вегетативною невропатією. Вегетативна невропатія може бути пов’язана із застосуванням бортезомібу або бортезоміб може погіршувати основний стан, у т.ч. діабетичну або амілоїдну невропатію. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, які мають в анамнезі втрату свідомості та застосовують лікарські засоби з гіпотензивним ефектом, а також при зневодненні на тлі діареї або блювання. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикоїдів та/або симпатоміметиків; при необхідності слід зменшити дозу гіпотензивних препаратів. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі появи запаморочення, переднепритомного стану або втрати свідомості.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES). Повідомляли про випадки виникнення PRES у пацієнтів, які лікуються бортезомібом. PRES є рідкісним оборотним неврологічним порушенням, симптомами якого є судоми, артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота та інші неврологічні порушення та порушення з боку органів зору. Для підтвердження діагнозу слід проводити сканування мозку, бажано з використанням магнітно-резонансної томографії (МРТ). При появі PRES, лікування Бортезомібом-Віста потрібно відмінити.

Серцева недостатність. При застосуванні бортезомібу повідомляли про випадки розвитку або погіршення перебігу існуючої застійної серцевої недостатності та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночка. Розвитку ознак та симптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рідини в організмі. Пацієнтам із факторами ризику або із захворюванням серця слід перебувати під наглядом.

Дослідження ЕКГ. Спостерігались окремі випадки подовження інтервалу QT у клінічних дослідженнях; причина не була встановлена.

Порушення функції легень. У пацієнтів, які застосовували бортезоміб, рідко спостерігалися випадки гострих дифузних інфільтративних захворювань легень невідомої етіології, таких як пневмоніт, інтерстиціальна пневмонія, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності (СГДН). Деякі з цих випадків мали летальні наслідки. Перед початком лікування рекомендується проводити рентгенологічне обстеження з метою отримання інформації про початковий стан легень та порівняння у разі потенційного порушення функцій легень, спричиненого лікуванням.

У разі появи нових або погіршення існуючих легеневих симптомів (таких як кашель, диспное) слід швидко провести діагностику та вжити відповідних лікувальних заходів. Необхідно зважити переваги/ризики подальшого лікування Бортезомібом-Віста. У клінічних дослідженнях два пацієнти з двох, яким застосовували високу дозу цитарабіну (2 г/м2 на день) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії з даунорубіцином та бортезомібом при рецидивній гострій мієломній лейкемії, померли від СГДН на початку курсу лікування. Тому цей специфічний режим одночасного застосування з високими дозами цитарабіну (2 г/м2 на добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії не рекомендується.

Порушення функцій нирок. У пацієнтів із множинною мієломою часто спостерігаються порушення функцій нирок. Рекомендований ретельний моніторинг таких пацієнтів.

Порушення функцій печінки. Бортезоміб метаболізується печінковими ферментами. У пацієнтів із середнім та тяжким ступенями порушення функцій печінки концентрація бортезомібу може збільшуватися; таким пацієнтам необхідно проводити лікування зменшеними дозами та слід ретельно спостерігати за їх станом щодо ознак токсичності.

Реакції з боку печінки. Рідко повідомляли про випадки гострої печінкової недостатності у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом одночасно з іншими лікарськими засобами, та у пацієнтів із серйозними супутніми медичними станами. Також повідомляли про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит, що минали після відміни бортезомібу.

Синдром лізису пухлини. У зв’язку з тим, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, що може швидко вбивати пухлинні плазматичні клітини, виникає можливість розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису пухлини. До групи ризику у першу чергу входять пацієнти з високою пухлинною масою до початку лікування. Рекомендовано ретельний моніторинг таких пацієнтів та вжиття необхідних заходів.

Застереження щодо одночасного застосування інших лікарських засобів. Пацієнти мають знаходитися під пильним наглядом лікаря при комбінації бортезомібу із потужними інгібіторами CYP3A4. Слід дотримуватись обережності при комбінації бортезомібу з субстратами CYP3A4 або CYP2С9.

Перед початком застосування лікарського засобу Бортезоміб-Віста слід відкоригувати функцію печінки у разі її порушення та дотримуватись обережності при застосуванні препаратів пацієнтам, які приймають пероральні гіпоглікемічні засоби.

Потенційно імунокомплексно-опосередковані реакції. Імунокомплексно-опосередковані реакції, такі як сироваткова хвороба, поліартрит з висипанням та проліферативний гломерулонефрит, спостерігалися нечасто. Бортезоміб слід відмінити при розвитку серйозних реакцій.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у жінок та чоловіків.

Чоловіки та жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування та впродовж 3 місяців після закінчення лікування.

Вагітність.

Клінічних даних щодо застосування бортезомібу вагітним немає. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені.

У ході доклінічних досліджень бортезоміб у максимальних переносимих дозах не впливав на ембріональний розвиток щурів та кролів протягом органогенезу. Дослідження пре- та постнатального розвитку у тварин не проводили. Бортезоміб-Віста не рекомендується застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки потребує такого лікування. Якщо Бортезоміб-Віста застосовуати у період вагітності або якщо вагітність настає в ході лікування цим лікарським засобом, пацієнта слід проінформувати про потенційний шкідливий вплив на плід.

Талідомід – лікарський засіб з відомим тератогенним впливом на людину, що спричиняє тяжкі вроджені вади, які загрожують життю. Талідомід протипоказаний для застосування у період вагітності та жінкам репродуктивного віку. Пацієнтам, які застосовують Бортезоміб-Віста у комбінації з талідомідом, слід дотримуватися вимог щодо запобігання вагітності. Додаткову інформацію див. в інструкції для медичного застосування талідоміду.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає бортезоміб у грудне молоко, але для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини жінкам не рекомендується годувати груддю під час лікування Бортезомібом-Віста.

Фертильність.

Досліджень щодо впливу бортезомібу на фертильність не проводили.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Бортезоміб має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Застосування бортезомібу дуже часто може бути пов’язане із втомою, часто - запамороченням, ортостатичною/постуральною гіпотензією або порушенням зору, нечасто – непритомністю. Тому пацієнти мають бути уважні при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, а також уникати керування автотранспорту або роботи з іншими механізмами при виникненні цих симптомів.

Спосіб застосування та дози

Лікування слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом застосування протипухлинних засобів. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.

Прогресуюча множинна мієлома (пацієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії). Монотерапія.

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення двох додаткових циклів лікування. Пацієнтам із частковою відповіддю на лікування, але неповною ремісією, рекомендується продовження терапії Бортезомібом-Віста, але не більше 8 циклів. Між введеннями послідовних доз Бортезомібу-Віста має проходити не менше 72 годин.

Рекомендації щодо корекції дози та відновлення застосування лікарського засобу Бортезоміб-Віста як монотерапії.

У разі розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту III ступеня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком невропатій, лікування Бортезомібом-Віста необхідно призупинити.

Після зникнення симптомів токсичності застосування лікарського засобу можна відновити в дозі, зменшеній на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 зменшити до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 зменшити до 0,7 мг/м2). Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при застосуванні зменшеної дози, варто розглянути можливість відміни Бортезомібу-Віста, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.

Невропатичний біль та/або периферична невропатія.

При появі невропатичного болю та/або периферичної невропатії дозу лікарського засобу слід змінити (див. таблицю 1). Хворим із тяжкою невропатією в анамнезі Бортезоміб-Віста варто застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Рекомендована* зміна дози при розвитку спричиненої Бортезомібом-Віста невропатії

Таблиця 1

Тяжкість невропатії

Зміна дози та частоти введення

І ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожильних рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій

Доза та режим введення не потребують корекції

І ступінь з болем або ІІ ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження інструментальної повсякденної активності)**

Зменшити дозу до 1 мг/м2 або змінити режим лікування Бортезомібом-Віста до 1,3 мг/м2 1 раз на тиждень

ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (тяжкі симптоми; обмеження повсякденного догляду за собою)***

Призупинити застосування Бортезомібу-Віста до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 мг/м2 1 раз на тиждень

ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна невропатія

Відмінити застосування лікарського засобу Бортезоміб-Віста

* На основі змін дозувань у ІІ та ІІІ фазах досліджень множинної мієломи та у постмаркетинговому періоді.

** Інструментальна повсякденна активність включає приготування їжі, покупки, користування телефоном тощо.

*** Повсякденний догляд за собою включає купання, одягання/роздягання, прийом їжі, користування туалетом, прийом лікарських засобів, непостільний режим тощо.

Комбінована терапія з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином.

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз Бортезомібу-Віста має проходити не менше 72 годин.

Пегільований ліпосомальний доксорубіцин застосовувати у дозі 30 мг/м2 на 4-й день циклу лікування Бортезомібом-Віста шляхом одногодинної внутрішньовенної інфузії після ін’єкції лікарського засобу Бортезоміб-Віста.

Слід застосовувати до 8 циклів такої комбінованої терапії у разі, якщо захворювання не прогресує та пацієнти добре переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної ремісії, можуть продовжувати лікування впродовж щонайменше 2 циклів після досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає проведення більше 8 циклів лікування. Пацієнти, у яких рівні парапротеїну продовжують знижуватися після 8 циклів, також можуть продовжувати лікування, поки лікування переноситься і спостерігається відповідь на лікування.

Комбінована терапія з дексаметазоном.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз Бортезомібу-Віста має проходити не менше 72 годин. Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 20 мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та 12?й дні циклу лікування Бортезомібом-Віста.

Пацієнти, у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання після чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування даною комбінацією впродовж максимум чотирьох додаткових циклів.

Для отримання додаткової інформації щодо дексаметазону див. інструкцію для медичного застосування даного лікарського засобу.

Рекомендації щодо корекції доз комбінованої терапії пацієнтам з прогресуючою множинною мієломою.

Див. рекомендації щодо корекції дози лікарського засобу Бортезоміб-Віста при монотерапії, наведені вище.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Комбінована терапія з мелфаланом та преднізоном.

Бортезоміб-Віста необхідно вводити внутрішньовенно або підшкірно у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном впродовж дев’яти 6-тижневих циклів лікування (див. таблицю 2).

У циклах 1?4 Бортезоміб-Віста вводити двічі на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й дні).

У циклах 5?9 Бортезоміб-Віста вводити 1 раз на тиждень (1-й, 8-й, 22-й та 29-й дні). Між введеннями послідовних доз Бортезомібу-Віста має проходити не менше 72 годин. Мелфалан та преднізон застосовувати перорально у 1-й, на 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу.

Рекомендований режим дозування Бортезоміб-Віста при комбінованому застосуванні з мелфаланом та преднізоном

Таблиця 2

Бортезоміб-Віста 2 рази на тиждень (1-4 цикли)

Тиждень

1

2

3

4

5

6

Бортезоміб-Віста

(1,3 мг/м2)

1 день

• -

--

4 день

8 день

11 день

Перерва

22 день

25 день

29 день

32 день

Перерва

M (9 мг/м2)

P (60 мг/м2)

1 день

2 день

3 день

4 день

• -

--

Перерва

• -

--

• -

--

Перерва

Бортезоміб-Віста 1 раз на тиждень (5-9 цикли)

Тиждень

1

2

3

4

5

6

Бортезоміб-Віста

(1,3 мг/м2)

1 день

 

 

 

8 день

Перерва

22 день

29 день

Перерва

M (9 мг/м2)

P (60 мг/м2)

1 день

2 день

3 день

4 день

• -

Перерва

• -

--

Перерва

M - мелфалан, P - преднізон.

Рекомендації щодо корекції дозування та відновлення комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном.

Перед початком нового циклу лікування:

• кількість тромбоцитів має бути ≥70×109/л та абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥ 1,0×109/л.
• негематологічна токсичність повертається до І ступеня або до початкового рівня.

Корекція дози під час наступних циклів терапії Бортезомібом-Віста у комбінації

з мелфаланом та преднізоном

Таблиця 3

Токсичність

Зміна дози або припинення лікування

Гематологічна токсичність під час циклу:

• якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія IV ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею розвинулася у попередньому циклі

Розглянути зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі

• якщо кількість тромбоцитів ≤30×109/л або абсолютна кількість нейтрофілів ≤0,75×109/л у день введення Бортезоміб-Віста (крім 1-го дня)

Відкласти введення дози лікарського засобу Бортезоміб-Віста

• якщо кілька доз Бортезомібу-Віста у циклі пропущені (≥3 доз під час введення два рази на тиждень або ≥2 доз під час введення 1 раз на тиждень)

Дозу лікарського засобу Бортезоміб-Віста слід зменшити на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2)

Негематологічні токсичності ≥ІІІ ступеня

Лікування Бортезомібом-Віста слід відкласти до полегшення симптомів до початковного рівня або до І ступеня тяжкості. Потім Бортезоміб-Віста можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). У разі пов’язаних із застосуванням Бортезомібу-Віста невропатичного болю та/або периферичної невропатії слід утримувати та/або змінювати дозу лікарського засобу Бортезоміб-Віста, як зазначено у таблиці 1.

Для додаткової інформації стосовно мелфалану та преднізону див. інструкцію для медичного застосування цих лікарських засобів.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія).

Комбінована терапія з дексаметазоном.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу Бортезоміб-Віста має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 40 мг у 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування Бортезомібом-Віста.

Застосовувати 4 цикли лікування даною комбінацією.

Комбінована терапія з дексаметазоном та талідомідом.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 17-денною перервою (12-28-й дні). Цей 4-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу Бортезоміб-Віста має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 40 мг у 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування Бортезомібу-Віста.

Талідомід застосовувати перорально у дозі 50 мг на добу у 1-14-й дні циклу, при переносимості лікарського засобу дозу слід збільшити до 100 мг на добу на 15-28-й дні циклу, у подальшому дозу можна збільшити до 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 4).

Застосовувати 4 цикли лікування. Пацієнтам зі щонайменше частковою відповіддю на лікування рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Рекомендований режим дозування лікарського засобу Бортезоміб-Віста при комбінованому застосуванні з дексаметазоном та талідомідом пацієнтам з нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Таблиця 4

Бортезоміб-Віста+Dx

Цикли 1-4

Тиждень

1

2

3

Бортезоміб-Віста (1,3 мг/м2)

День 1, 4

День 8, 11

Перерва

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

Бортезоміб-Віста + Dx+Т

Цикл 1

Тиждень

1

2

3

4

Бортезоміб-Віста (1,3 мг/м2)

День 1, 4

День 8, 11

Перерва

Перерва

Т (50 мг)

Щоденно

Щоденно

-

-

Т (100 мг)а

-

-

Щоденно

Щоденно

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

Цикли 2-4b

Бортезоміб-Віста (1,3 мг/м2)

День 1,4

День 8, 11

Перерва

Перерва

Т (200 мг)а

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

Dx - дексаметазон; Т - талідомід

а Дозу талідоміду підвищувати до 100 мг з 3-го тижня 1-го циклу, якщо переноситься доза 50 мг, та до 200 мг, якщо переноситься доза 100 мг.

b Пацієнтам, у яких спостерігається часткова відповідь після 4 циклів лікування, можна провести щонайбільше 6 циклів лікування.

Рекомендації щодо корекції дози пацієнтам, які є кандидатами для проведення трансплантації.

Для корекції дози при виникненні невропатій див. таблицю 1.

За необхідності застосування лікарського засобу Бортезоміб-Віста з іншими хіміотерапевтичними засобами інформацію щодо корекції дози цих лікарських засобів при виникненні токсичності див. в інструкціях для застосування цих лікарських засобів.

Нелікована мантійноклітинна лімфома.

Комбінована терапія з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином т преднізоном (схема лікування VcR-CAP).

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12?21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу Бортезоміб-Віста має проходити не менше 72 годин. Застосовувати 6 циклів лікування. Пацієнтам, у яких відповідь на лікування була вперше продемонстрована протягом 6-го циклу лікування, рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Лікарські засоби, які застосовують шляхом внутрішньовенних інфузій у 1-ий день кожного 3-тижневого циклу лікування Бортезомібом-Віста: ритуксимаб у дозі 375 мг/м2, циклофосфамід - 750 мг/м2, доксорубіцин - 50 мг/м2.

Преднізон застосовувати перорально у дозі 100 мг/м2 у перший, на другий, третій, четвертий та п’ятий дні кожного циклу лікування Бортезомібом-Віста.

Рекомендації щодо корекції дозування для пацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомою.

Перед початком нового циклу лікування:

§ кількість тромбоцитів має бути ≥100000 кл/мкл та абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥1500 кл/мкл,

§ кількість тромбоцитів має бути ≥75000 кл/мкл у пацієнтів з інфільтрацією кісткового мозку або секвестрацією селезінки,

§ рівень гемоглобіну ≥8 г/дл,

§ негематологічна токсичність повернулася до І ступеня або до початкового рівня.

Слід призупинити застосування лікарського засобу Бортезоміб-Віста при появі будь-якої не гематологічної токсичності ≥ІІІ ступеня тяжкості (за винятком невропатії), пов’язаної із застосуванням Бортезоміб-Віста, або гематологічної токсичності ≥ІІІ ступеня тяжкості. Рекомендації щодо корекції доз див. у таблиці 5.

Для лікування гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулюючі фактори гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів. Слід оцінити необхідність переливання тромбоцитарної маси для лікування тромбоцитопенії.

Корекція дози під час терапії для пацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомою

Таблиця 5

Токсичність

Зміна дози або припинення лікування

Гематологічна токсичність

• Нейтропенія ≥IІІ ступеня, що супроводжується гарячкою, нейтропенія IV ступеня, що триває більше 7 днів, кількість тромбоцитів <10000 кл/мкл.

Слід призупинити застосування лікарського засобу Бортезоміб-Віста на термін до 2 тижнів, поки абсолютна кількість нейтрофілів не відновиться до ≥750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів - до ≥ 25000 кл/мкл.

• Якщо після цього токсичність не зменшується (показники крові не відновлюються до вказаних вище значень), слід відмінити застосування лікарського засобу Бортезоміб-Віста.
• Якщо токсичність зменшується (абсолютна кількість нейтрофілів відновлюється до ≥750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів - до ≥25000 кл/мкл), застосування лікарського засобу Бортезоміб-Віста можна відновити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2).

• Якщо кількість тромбоцитів становить < 25000 кл/мкл або абсолютна кількість нейтрофілів становить < 750 кл/мкл у день застосування Бортезоміб-Віста (за винятком 1-го дня кожного циклу лікування)

Відкласти введення дози лікарського засобу Бортезоміб-Віста.

Негематологічна токсичність ≥ ІІІ ступеня, пов’язана із застосуванням Бортезомібу-Віста.

Лікування Бортезомібом-Віста слід призупинити до полегшення симптомів як мінімум до ІІ ступеня тяжкості. Потім Бортезоміб-Віста можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). У разі пов’язаних із застосуванням лікарського засобу Бортезоміб-Віста невропатичного болю та/або периферичної невропатії слід утримувати та/або змінювати дозу Бортезомібу-Віста, як зазначено у таблиці 1.

Якщо Бортезоміб-Віста застосовувати з іншими хіміотерапевтичними засобами, див. інструкції для застосування цих лікарських засобів щодо інформації про корекцію їх дози при виникненні токсичності.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. На даний час немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів віком від 65 років. Досліджень застосування лікарського засобу Бортезоміб-Віста пацієнтам літнього віку з нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами для проведення лікування високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, немає. Тому не можна надати рекомендацій стосовно корекції дози цій групі пацієнтів. У дослідженні застосування лікарського засобу Бортезоміб-Віста пацієнтам з нелікованою мантійноклітинною лімфомою діапазон віку 42,9 % пацієнтів становив 65?74 роки та 10,4 % ? ≥75 років. Пацієнти віком від 75 років гірше переносили лікування в обох групах (схеми VcR-CAP та R-CHOP).

Пацієнти з порушеннями функцій печінки. Пацієнтам з легкими порушеннями функцій печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функцій печінки слід розпочинати лікування Бортезомібом-Віста з дози 0,7 мг/м2 впродовж першого циклу лікування з подальшим поступовим збільшенням дози до 1,0 мг/м2 або зменшенням дози до 0,5 мг/м2 залежно від переносимості лікарського засобу пацієнтом.

Рекомендації щодо зміни початкових доз лікарського засобу Бортезоміб-Віста пацієнтам з порушеннями функції печінки.

Таблиця 6

Ступінь порушення функцій печінки*

Рівень білірубіну

Рівні АСТ

Корекція початкової дози

Легкий

≤ 1,0 х ВМН

> ВМН

Не потрібна

> 1,0х -1,5х ВМН

Будь-які

Не потрібна

Помірний

> 1,5х-Зх ВМН

Будь-які

Зменшення дози лікарського засобу Бортезоміб-Віста до 0,7 мг/м2 у першому циклі лікування. Подальше збільшення дози до 1,0 мг/м2 або зменшення дози до 0,5 мг/м2 залежно від переносимості лікарського засобу.

Тяжкий

> Зх ВМН

Будь-які

АСТ – аспартатамінотрансфераза; ВМН – верхня межа норми.

* На основі класифікації Робочої групи дисфункції органів Національного інституту раку ступенів тяжкості порушення функції печінки (легкий, помірний та тяжкий).

Пацієнти з порушеннями функцій нирок.

На фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну >20 мл/хв/1,73 м2), тому корекції доз не потрібні для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліренс креатиніну <20 мл/хв/1,73 м2). Оскільки діаліз може зменшити концентрацію бортезомібу, лікарський засіб слід вводити після процедури діалізу.

Спосіб застосування.

Бортезоміб-Віста застосовувати шляхом внутрішньовенного або підшкірного введення. Випадкові інтратекальні введення лікарського засобу призводили до летального наслідку. Внутрішньовенно.

Розчин безпосередньо після приготування вводити шляхом 3?5-секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який після ін’єкції слід промити 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу Бортезоміб-Віста має проходити не менше 72 годин.

Підшкірно. Розчин безпосередньо після приготування вводити шляхом підшкірної ін’єкції під кутом 45?90, вибираючи ділянки на стегнах (лівого або правого) або животі (зліва або справа). Слід чергувати місця введення лікарського засобу.

Якщо при підшкірних ін’єкціях виникають небажані реакції у місці введення, можна вводити розчин лікарського засобу Бортезоміб-Віста з меншою концентрацією підшкірно (1 мг/мл замість 2,5 мг/мл) або вводити Бортезоміб-Віста внутрішньовенно.

Діти.

Безпека та ефективність застосування бортезомібу дітям (віком до 18 років) не встановлені. Даних, доступних на даний час, недостатньо, щоб встановити рекомендації з дозування дітям.

Передозування

Симптоми. У пацієнтів перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі супроводжувалося гострим зниженням артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним наслідком.

Лікування. Специфічний антидот до бортезомібу невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинаміки (інфузійна терапія, вазопресорні та/або ізотропні лікарські засоби) і температуру тіла.

Побічні ефекти

Серед тяжких побічних реакцій впродовж лікування бортезомібом нечасто повідомляли про зупинку серця, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES), гострі дифузні інфільтративні легеневі розлади та рідко – про вегетативну невропатію. Найчастішими побічними реакціями в ході лікування бортезомібом є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична невропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезія, зниження апетиту, диспное, висипання, оперізувальний лишай та міалгія.

Множинна мієлома.

Побічні реакції, наведені у таблиці 7, вважаються можливо пов’язаними із застосуванням бортезомібу. Ці побічні реакції базуються на згрупованих даних, отриманих від 5476 пацієнтів, з яких 3996 пацієнтам застосовували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м2. Загалом бортезоміб застосовували для лікування множинної мієломи 3974 пацієнтам. Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення провів. Також включені побічні реакції, які не спостерігалися в ході клінічних досліджень, але про які повідомляли у постмаркетинговому періоді.

Таблиця 7

Системи органів

Частота

Побічні реакції

Інфекції та інвазії

Часто

Оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з очними ускладненнями), пневмонія*, простий герпес*, грибкова інфекція*.

Нечасто

Інфекції*, бактеріальні інфекції*, вірусні інфекції*, сепсис (включаючи септичний шок)*, бронхопневмонія, герпесвірусна інфекція*, герпетичний менінгоенцефаліт#, бактеріємія (включаючи стафілококову), ячмінь, грип, запалення підшкірної клітковини; інфекції, пов’язані з пристроєм введення; інфекції шкіри*, вушні інфекції*, стафілококова інфекція, зубна інфекція*.

Рідко

Менінгіт (включаючи бактеріальний), вірусна інфекція Епштейна-Барра, генітальний герпес, тонзиліт, мастоїдит, поствірусний синдром втоми.

Доброякісні новоутворення, злоякісні та невстановлені (включаючи кісти та поліпи)

Рідко

Злоякісна пухлина, плазмоцитарна лейкемія, нирково-клітинна карцинома, пухлинне розростання, грибоподібний мікоз, доброякісне новоутворення*.

З боку системи крові та лімфатичної системи

*Все результаты индивидуальны и зависят от Вашего состояния здоровья