+38 (063) 595 80 08 - Viber, Telegram, WatsApp
+38 (063)982 79 79
Аспарагиназа спектрила 10000 мо №1 ліоф.
- Код товара: 263040
- Производитель: Medac GmbH
- Наличие: есть в наличии
- Уточнить наличие по тел: +38 (063) 595 80 08
Аналоги в наличии:
Состав
действующее вещество: L-аспарагиназа
1 флакон аспарагиназы 5000 Медак содержит 5000 МЕ L-аспарагиназы
1 флакон аспарагиназы 10000 Медак содержит 10000 МЕ L-аспарагиназы.
Лекарственная форма
Порошок для приготовления раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства:
белого цвета порошок или света пористая масса.
Фармакологическая группа
Другие антинеопластичес средства.
Код ATC L01X X02.
Фармакологические свойства
Фармакологические.
L-аспарагиназа катализирует гидролиз L-аспарагина до L-аспарагиновой кислоты и аммиака. Максимум ингибирующего эффекта приходится на постмитотические фазу G1.
Снижение уровня L-аспарагина в опухолевых клетках может рассматриваться как механизм действия L-аспарагиназы. В результате введения аспарагиназы аминокислота L-аспарагин, незаменима для опухолевых клеток, все в большей степени разлагается в L-аспарагиновой кислоты и аммиака. За счет образованного дефицита аспарагина синтез белка в этих клетках оказывается в тупике.
Фармакокинетика.
В случае введения нескольких доз в день может происходить аккумуляция в таком случае уровне в плазме крови могут быть обнаружены более чем в течение недели. L-аспарагиназа как белок практически не всасывается при приеме внутрь. После инъекции наблюдаются период полувыведения из плазмы 14-22 часа. L-аспарагиназа проникает в ретикулоэндотелиальную систему, и как белок разлагается до аминокислот и пептидов.
Показания
Как компонент комбинированной антинеопластической терапии острый лимфобластный лейкоз у детей и взрослых, а также в случаях неходжкинских лимфом у детей.
Противопоказания
Пациентам с панкреатитом в период лечения или в анамнезе следует вводить L-аспарагиназы, поскольку после применения аспарагиназы наблюдались случаи острого геморрагического панкреатита.
Пациентам, у которых развивалась аллергическая реакция на аспарагиназы E. coli, нельзя назначать аспарагиназы 5000 МЕ (10000 МЕ) Медак (аспарагиназа E. coli ).
Пациентам репродуктивного возраста следует принимать меры контрацепции или воздерживаться от половых отношений во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Винкристин. Повышение токсичности и повышение риска анафилактических реакций может сопровождать введение винкристина параллельно или непосредственно перед лечением L-аспарагиназой.
Преднизон. Одновременное применение преднизона и L-аспарагиназы может повышать риск изменения параметров коагуляции (например, уменьшение уровней фибриногена и ATIII).
Метотрексат, цитарабин. Метотрексат и цитарабин могут взаимодействовать различными способами: предварительное введение этих веществ может синергетически усиливать эффект L-аспарагиназы. Введение этих веществ после аспарагиназы может антагонистически уменьшать влияние L-аспарагиназы.
Общая информация. L-аспарагиназа может повышать токсичность других лекарственных средств вследствие ее влияния на функцию печени.
Антикоагулянты. Использование L-аспарагиназы Медак может привести к сбоям в факторах свертывания. Это может способствовать склонности к кровотечениям и / или тромбоза. Следовательно, необходима осторожность при одновременном применении с антикоагулянтами, такими как кумарин, гепарин, дипиридамол, ацетилсалициловая кислота или нестероидные противовоспалительные средства.
Вакцинация. Принимая во внимание общую ситуацию, распространенные схемы комбинированной химиотерапии и базовое заболевания, сопутствующая вакцинация живыми вакцинами повышает риск серьезной инфекции. Таким образом, иммунизацию живыми вакцинами следует проводить как минимум через 3 месяца после окончания курса антилейкемичнои терапии.
Особенности применения
Следующие опасные для жизни ситуации могут возникать при лечении L-аспарагиназой: анафилаксия, гипергликемические состояния, которые можно лечить инсулином, и изменения коагуляционных свойств крови, потенциально требуют заместительной терапии свежей плазмой для снижения риска кровотечения.
Рекомендуемые контрольные обследования и меры предосторожности.
Если развиваются аллергические симптомы, введение препарата необходимо прекратить немедленно. В зависимости от тяжести клинической картины введение антигистаминного средства, кортизона и в случае необходимости - стабилизирующих гемодинамику средств показано в качестве контрмеры.
В большинстве случаев лечение можно продолжать, переведя пациента на другой препарат L-аспарагиназы.
Если развиваются нарушения коагуляции, необходимо осуществить такие мероприятия, как описано в разделе « Побочное действие» (расстройства способности к коагуляции).
Перед началом лечения необходимо провести анализы электролитов, определить значение почечной задержки, трансаминаз, сахара и белка крови.
После введения L-аспарагиназы сначала рекомендуется осуществлять регулярный контроль формулы крови, электролитов, веществ, которые обычно выводятся с мочой, сахара крови / мочи, показателей коагуляции (активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время, антитромбин и D-димер), амилазы и липазы сыворотки крови, щелочной фосфатазы, билирубина, аммиака, триглицеридов, холестерина, и, при необходимости, ЛПОНП и ЛПНП, до нормализации показателей.
Измерение уровня аспарагиназы, похоже, является подходящим методом для исключения снижения эффективности или гиперчувствительности в связи с « тихой инактивацией» .
Последующий контроль следует проводить в зависимости от клинического течения.
Контроль формулы крови и медицинский осмотр следует проводить с промежутками 4 недели в течение первого года после завершения лечения, на 2-й и 3-й год ежеквартально, а затем - каждые полгода.
После разведения готовый к применению раствор можно использовать в течение 6:00. Он не предназначен для порционного применения. После вскрытия упаковки любой которую примененную часть лекарственного средства необходимо уничтожить.
Нельзя применять этот препарат после истечения срока годности. Дата окончания срока годности указана на флаконе и внешней картонной упаковке.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Не применять в период беременности и кормления грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Даже при применении по показаниям данный препарат может изменять способность больного реагировать до такой степени, что способность управлять машинами и работать с механизмами нарушается.
Способ применения и дозы
Для уменьшения риска возможной IgE-обусловленной реакции гиперчувствительности, перед тем как начинать или возобновлять лечение следует провести тест путем внутришньокирнои пробы (вместить 1 каплю готового к применению раствора на внутреннюю поверхность предплечья с использованием трубкообразное инструмента и ввести с помощью иглы в эпидермис каплю с использованием стерильного шприца. Необходимо избегать кровотечения. Через 3 минуты каплю просушить. Через 20 минут оценить реакцию: если развивается покраснение и рубчик, лечение L-аспараги Назо следует отменить).
Поскольку в литературе описаны не только IgE-обусловленные аллергические реакции, которые могут быть обнаружены с помощью тестов на коже, но также IgG- и IgM-обусловлена ??чувствительность, рекомендуется введение тест-дозы перед введением препарата (1000 МЕ внутривенно в виде кратковременной инфузии за 1:00 перед началом терапии).
Средняя суточная доза для внутривенного введения детям и взрослым при монотерапии составляет 200 ЕД на 1 кг массы тела или 6000 МЕ на 1 м 2 площади поверхности тела. Дозу можно увеличить до 1000 МЕ кг или больше, в зависимости от индивидуальной клинической реакции. Применяли выше однократные дозы (1500 МЕ / кг массы тела или 45000 МЕ / м 2 площади поверхности тела и выше), особенно в схемах ли не ежедневно, а циклического ввода (например, два раза в неделю). В этом интервале доз назначать только введение.
В протоколах комбинированной химиотерапии Аспарагиназа 5000 (10000) Медак следует назначать чаще всего с другими цитостатическими препаратами. В связи с этим следует применять специальные правила относительно дозировки, путей введения и срока (периода) терапии.
Средний интервал дозы для внутримышечного введения составляет 100-400 МЕ на 1 кг массы тела в сутки или 3000-12 000 МЕ на 1 м 2 площади поверхности тела в сутки. Не более 5000 МЕ в 2 мл можно вводить в одно место инъекции. Если необходимо ввести более 5000 МЕ в виде однократной дозы, следует выбрать несколько мест инъекции.
способ введения
Аспарагиназы 5000 (10000) МО Медак имеет вводить только опытный врач-онколог.
Для непрерывной капельной инфузии рассчитанное количество L-аспарагиназы растворить в 250-500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы и ввести в течение нескольких часов.
Для растворения порошка 2 мл (4 мл) воды для инъекций необходимо медленно влить по внутренней стенке флакона шприцем для инъекций (не следует направлять струю прямо или в порошок). Растворения содержимого осуществлять медленным вращением (следует избегать образования пены в результате встряхивания!). Готовый к использованию раствор может иметь легкую опалесценцию.
Готовый к использованию раствор можно вводить без дальнейшего разведения в зависимости от схемы лечения.
длительность применения
L-аспарагиназы следует применять в схемах монотерапии или комбинированной терапии до завершения полного цикла лечения. Если развиваются побочные реакции или повреждения органов, которые являются противопоказаниями для введения L-аспарагиназы, следует рассмотреть прекращения лечения.
Дети.
Согласно показаниям препарат может применяться детям.
Передозировка
О случаях передозировки не сообщалось. Специфический антидот неизвестен. Лечение симптоматическое и поддерживающее.
Побочные реакции
Кроме иммунологических реакций на введенный чужеродный белок, лечение аспарагиназой также может приводить к нарушениям в органах и системах, где присутствует высокий уровень синтеза белка (особенно в печени и поджелудочной железе). Поскольку L-аспарагиназы обычно следует применять в составе комбинированной терапии, часто бывает трудно разграничить побочные эффекты лекарственных препаратов.
Оценка частоты: очень часто (³ 1/10), часто (³ 1/100, < 1/10), нечасто (³ 1/1000, < 1/100), редко (³ 1/10000, < 1/1000 ), очень редко (< 1/10000).
Влияние на результаты анализов
Часто - повышение уровня амилазы в сыворотке крови.
Со стороны крови
Часто - от легкой до умеренной миелосупрессии всех трех линий клеток. Расстройства коагуляции в результате нарушения синтеза белков кровотечение, ДВС или тромбоз. В случае мозговых проявлений: инсульт, судороги, потеря сознания очень редко - гемолитическая анемия.
Со стороны нервной системы
Часто - дисфункция ЦНС в виде возбуждения, депрессии, галлюцинаций, спутанности сознания, сонливости (умеренного ухудшения сознания), изменений на ЭЭГ (уменьшенная активность альфа-волн, повышенная активность тета- и дельта-волн)
редко - потеря или серьезное ухудшение сознания, к возникновению комы, возможно возникновение обратного лейкоенцефалопатичного синдрома
очень редко - легкий тремор пальцев.
Со стороны пищеварительного тракта
Очень часто - снижение аппетита, тошнота, рвота, спазмы в животе, диарея и уменьшение массы тела
часто - острый панкреатит, нарушения экзокринной функции поджелудочной железы с диареей
иногда - паротит редко - геморрагический или некротический панкреатит, паротит
очень редко - псевдокисты поджелудочной железы, панкреатит с летальным исходом, панкреатит с сопутствующим острым паротитом.
Со стороны мочевыводящих путей
Очень редко - острая почечная недостаточность.
Со стороны кожи
Очень часто - аллергические кожные реакции,
очень редко - один случай токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны эндокринной системы
- нарушение эндокринной функции поджелудочной железы с диабетическим кетоацидозом, гиперосмолярной гипергликемии
очень редко - временный вторичный гипотиреоз, снижение уровня глобулина, связывается с тироксином, гипопаратиреоидизм.
метаболические нарушения
Очень часто - изменения уровня липидов в крови (например, повышение или снижение содержания холестерина, повышение уровня триглицеридов, увеличение содержания фракции ЛПОНП и уменьшение содержания ЛПНП, повышение активности липопротеинлипазы), в большинстве случаев - без клинических симптомов, повышение в крови уровня азота мочевины иногда - гиперурикемия, гипераммониемия.
Инфекции и инвазии
Неизвестные - инфекции.
Общие нарушения и состояния в месте введения
Очень часто - боль в месте инъекции, отек
часто - повышение температуры тела, боль (в спине, в суставах, в животе)
очень редко - опасно для жизни повышение температуры (гиперпирексия).
Со стороны иммунной системы
Очень часто - аллергические реакции, включая эритему, крапивницу, затруднение дыхания
часто - анафилактический шок, бронхоспазм.
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто - изменения результатов печеночных проб (повышение уровней щелочной фосфатазы, трансаминаз, аммиака, лактатдегидрогеназы, билирубина в сыворотке крови), жировая дистрофия печени, гипоальбуминемия, которые могут приводить к возникновению отеков очень редко - единичные случаи холестаза, желтухи, некроз клеток печени.
Расстройства гемопоэза:
L-аспарагиназа может вызвать легкую или умеренную миелосупрессии, и все три линии клеток могут быть поражены. Терапевтические последствия обычно отсутствуют. Зарегистрированы единичные случаи гемолитической анемии
Расстройства коагуляции:
Вследствие нарушения синтеза белков, часто могут развиваться расстройства коагуляции крови в форме кровотечения и диссеминированного внутрисосудистого свертывания или тромбоза, и риск тромбоза, похоже, повышается с течением времени после окончания лечения.
Однако, кроме L-аспарагиназы, сопутствующее лечение другими миелосупрессивными лекарственными средствами или непосредственно базовое заболевания могут быть причиной таких побочных эффектов.
Около половины всех серьезных кровотечений и тромбозов поражают мозговые сосуды и могут приводить, например, к инсульту, судом, головной боли или потери сознания.
В исследовании ALL-BFM 95, повышенный риск тромбоза был описан для детей с мутациями фактора V, резистентностью к активированному протеину C или снижением уровней протеина S, антитромбина III или протеина C в сыворотке, которые получали нативную аспарагиназы. У таких пациентов, по возможности, следует избегать применения катетеров центральных вен, это может дополнительно повышать риск тромбоэмболических осложнений. Как часть индукционной терапии острой лимфатической лейкемии, катетеры в центральных венах, по возможности, следует устанавливать только после завершения терапии L-аспарагиназой.
Нарушение коагуляции и фибринолиза могут проявляться при анализе крови, например, как падение уровней фибриногена, фактора IX, фактора XI, антитромбина III, протеина C и плазминогена, а также как повышение уровня фактора фон Вилебрандта, ингибитора активатора-1 плазминогена, фрагментов протромбина 1 и 2 и продуктов расщепления фибриногена (D-димеры).
Тромбоцитопения или сепсис повышают риск кровотечения.
Необходим регулярный контроль профиля коагуляции. Фибриноген может рассматриваться как параметр про- и антикоагулянтной системы. Если наблюдается заметное падение уровней фибриногена или ATIII, целенаправленная заместительная терапия представляется возможным. ATIII вводят в виде инфузии в дозе « 100 - текущее значение в% х кг» . Фибриноген вводят в составе свежезамороженной плазмы в дозе 10-15 мл / кг массы тела.
Расстройства нервной системы:
L-аспарагиназа может вызвать дисфункции ЦНС, которые обычно проявляются в форме возбуждения, депрессии, галлюцинаций, спутанности сознания и сонливости (легкое нарушение сознания) и, редко, в форме приступов и тяжелого нарушения сознания, включая кому.
Изменения на ЭЭГ могут возникать в форме пониженной активности альфа-волн и повышенной активности тета- и дельта-волн.
Следует исключить гипераммониемия, как возможную причину.
В очень редких случаях описан легкий тремор пальцев.
В отдельных случаях, может развиваться синдром оборотной задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Он характеризуется на диаграммах МРТ оборотными (от нескольких дней до месяцев) повреждениями / отеком, прежде всего в заднем отделе мозга. Симптомы СОЗЛ в основном включают повышенное давление крови, нападения, головная боль, изменения ментального статуса и острое нарушение зрения (в основном, слепоту коркового генеза или гомонимных гемианопсию).
Зарегистрированные сообщения пациентов, у которых развивался СОЗЛ при применении схемы комбинированной химиотерапии, которая включала L-аспарагиназы. В таких случаях непонятно, был СОЗЛ вызванный L-аспарагиназы, сопутствующим препаратом или базовым заболеванием. СОЗЛ лечат симптоматически.
Основные мероприятия в таких случаях заключаются в антигипертензивной терапии и лечении приступов противоэпилептическими лекарственными средствами. Также рекомендуется прекращение или уменьшение дозы иммуносупрессивных препаратов.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Примерно у половины пациентов развиваются легкие или умеренные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как снижение аппетита, тошнота, рвота, спазмы в животе, диарея и снижение массы тела.
Часто может развиваться острый панкреатит. Зарегистрированные отдельные сообщения о создании псевдокист (в течение 4 месяцев после введения последней дозы). Таким образом, соответствующее обследование (например, ультразвуковое исследование) необходимо выполнять в течение четырех месяцев после завершения терапии L-аспарагиназой. Поскольку точный патогенез неизвестный, могут быть рекомендованы только поддерживающие меры.
Геморрагический или некротический панкреатит развивается редко. Зарегистрированные одиночные случаи с летальным исходом.
Один случай панкреатита с одновременным острым паротитом. Зарегистрированные сообщения о двух случаях описанного в литературе паротита, не связанного с панкреатитом. После прекращения лечения L-аспарагиназой, он исчезал в пределах нескольких дней. В исследовании, проведенном Chan с соавт. (2002), в 4-х детей развился паротит после лечения с применением терапевтических схем, включающих аспарагиназы.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Острая почечная недостаточность может развиваться в отдельных случаях в ходе лечения по схемам, содержащие L-аспарагиназы. В таких случаях непонятно, является ли причиной L-аспарагиназа, сопутствующие препараты или базовое заболевания.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
Аллергические реакции могут проявляться в виде кожных реакций. Один случай токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) описан.
Эндокринные расстройства:
Обычно наблюдаются изменения эндокринной функции поджелудочной железы, оказываются в основном в форме аномального метаболизма глюкозы. Описаны как диабетический кетоацидоз, так и гиперосмолярная гипергликемия, которые обычно отвечают на введение экзогенного инсулина.
Гипотетическая причина заключается, с одной стороны, в уменьшении синтеза инсулина вследствие ингибирования синтеза белка, вызванного L-аспарагиназой, и, с другой стороны, в нарушении секреции инсулина или уменьшении количества рецепторов инсулина.
Факторы риска гипергликемии: возраст> 10 лет, избыточная масса тела и синдром Дауна.
Таким образом, регулярный контроль сахара крови и мочи показан в ходе лечения L-аспарагиназой.
Временное и вторичный гипотиреоз и снижение уровня глобулина, связывается с тироксином, после применения аспарагиназы возникали в единичных случаях. Также зарегистрирован гипопаратиреоз.
Диарея может быть вызвана нарушениями экзокринной функции поджелудочной железы.
Зарегистрированные отдельные случаи временного вторичного гипотиреоза и уменьшение содержания глобулина, связывается с тироксином. Также описан гипопаратиреоз.
Расстройства метаболизма:
Иногда возникает независимое от дозы повышение содержания азота мочевины в крови, практически всегда указывает на передниркову метаболическую нестабильность. Иногда может повышаться уровень мочевой кислоты в сыворотке (гиперурикемия) и может развиваться гипераммониемия.
Наблюдались изменения уровня липидов в крови (например, повышение или снижение содержания холестерина, повышение уровня триглицеридов, увеличение содержания фракции ЛПОНП и уменьшение содержания ЛПНП, повышение активности липопротеинлипазы), что в большинстве случаев не обнаруживается клиническими симптомами и не требует изменений в лечении. Изменения также могут быть связаны с одновременным введением стероидов.
Если уровни значительно повышены (например, триглицериды> 2000 мг / дл), целесообразно частое измерения за повышенного риска панкреатита.
Инфекции и инвазии:
Инфекции могут развиваться в ходе лечения по схемам, содержащие L-аспарагиназы. Невозможно определить, вызваны они L-аспарагиназы, базовым заболеванием или сопутствующее применены препаратами.
Общие расстройства:
Повышение температуры тела может происходить через 2-5 часов после инъекции температура обычно снижается без вмешательства. Боль (боль в суставах, боль в спине и боль в животе) обычно наблюдается в связи с аллергическими реакциями и панкреатитом. Опасное для жизни повышение температуры (гиперпирексия) наблюдалось редко.
Расстройства иммунной системы:
Могут образовываться специфические антитела к чужеродному белку L-аспарагиназы, которые иногда могут приводить к клиническим аллергических реакций, и которые также способны инактивировать L-аспарагиназы.
После введения L-аспарагиназы часто наблюдаются аллергические реакции (примерно в 20-35% пациентов) в ходе лечения и могут принимать форму локальной эритемы, крапивницы, а также боли в месте инъекции. Может развиваться анафилактический шок и бронхоспазм (до 10% пациентов).
Вероятность аллергических реакций повышается с количеством введенных доз, но в отдельных случаях аллергические реакции могут развиваться даже после первой инъекции L-аспарагиназы.
Нейтрализующие антитела к L-аспарагиназы могут образовываться у некоторых пациентов без клинических симптомов гиперчувствительности. Однако, такие антитела могут приводить к более или менее быстрой инактивации и сопроводительного ускорения элиминации L-аспарагиназы ( "тихая инактивация» ). Таким образом, рекомендуется измерения уровня L-аспарагиназы (подробнее см. В Boos, J. et al. Eur. J. Cancer 32A: 1544-50 (1996) или Lanvers, C. et al. Anal. Biochem. 309: 117-126 (2002) или, альтернативно, информацию о продукте для Теста Активности аспарагиназа Медак, MAAT).
Предыдущий внутрикожный тест не исключает анафилактических реакций.
Если развиваются аллергические симптомы, введение препарата должно быть прекращено немедленно. В зависимости от выраженности симптомов, введение антигистаминного средства, стероидов и, возможно, стабилизирующего кровообращение препарата, показаны в качестве контрмеры.
В большинстве случаев лечение можно продолжать, переводя пациента на другой препарат L-аспарагиназы.
Расстройства пищеварительной системы:
Очень часто изменения результатов печеночных проб. Обычно наблюдается независимое от дозы повышение щелочной фосфатазы и трансаминаз сыворотки, ЛДГ и билирубина.
Очень часто может наблюдаться ожирение печени. Зарегистрированные сообщения о редких случаях холестаза, желтухи, некроза клеток печени и печеночной недостаточности с летальным исходом.
Нарушение синтеза белка может привести к падению уровня белков в сыворотке. Независимое от дозы падение уровня альбумина сыворотки возникает у большинства пациентов в ходе лечения. Похоже, что &alpha 2- и &beta -фракции поражаются чаще, тогда как &alpha 1-фракция остается неизменной. Поскольку альбумин сыворотки важен для связывания и функции транспортировки некоторых препаратов, уровень альбумина сыворотки необходимо контролировать, особенно при применении комбинированной терапии. Отек может развиваться в результате гипоальбуминемии.
В ходе или после окончания лечения L-аспарагиназой, уровень амилазы в сыворотке может повышаться. В таких случаях, дальнейшее введение L-аспарагиназы проводить не следует.
Срок годности
3 года.
Условия хранения
Хранить в холодильнике (при температуре от +2 ° С до +8 ° С). Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
Аспарагиназы 5000 Медаком
Упаковка по 1 флакону: по 5000 МЕ во флаконах Тип I, закупоренных резиновой пробкой по 1 флакону в картонной коробке.
Допускается упаковка по 5 флаконов 5 картонных коробок, по 1 флакону в каждой, в полиэтилене, на который нанесена этикетка.
Аспарагиназы 10000 Медаком
Упаковка по 1 флакону: по 10000 МЕ во флаконах Тип I, закупоренных резиновой пробкой по 1 флакону в картонной коробке.
Допускается упаковка по 5 флаконов 5 картонных коробок, по 1 флакону в каждой, в полиэтилене, на который нанесена этикетка.
Категория отпуска
По рецепту.