Главная » Каталог лекарств

Абаджио 14мг №28 таб. терифлуномид

Аналоги в наличии:

• Абаджио (терифлуномид) 14мг табл. №28

Склад

діюча речовина: терифлуномід;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить терифлуноміду 7 мг;

допоміжні речовини:  ядро ??таблетки : лактози моногідрат, крахмаль кукурудзяний, гідроксипропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію крахмальгліколят (тип А), магнію стеарат;  оболонка таблетки : гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), тальк, макрогол, індигокармін (Е 132), заліза оксид жовтий (Е172).

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить терифлуноміду 14 мг;

допоміжні речовини:  ядро ??таблетки : лактози моногідрат, крахмаль кукурудзяний, гідроксипропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію крахмальгліколят (тип А), магнію стеарат;  оболонка таблетки : гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), тальк, макрогол, індигокармін (Е 132).

Лікарська форма

Пігулки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Пігулки, вкриті плівковою оболонкою, по 7 мг: від дуже світло-зеленувато-блакитно-сірого до блідо-зеленувато-блакитного кольору шестикутні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром 7,5 мм, з відтиском вмісту діючої речовини у вигляді цифри «7» з одного боку та вигравіюваним корпоративним логотипом з іншого.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 14 мг: блідо-блакитні п'ятикутні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром 7,5 мм, з відбитком вмісту діючої речовини у вигляді цифри «14» з одного боку та вигравіюваним корпоративним логотипом з іншого.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Імуносупресанти. Інгібітори дигідрооротатдегідрогенази (ДГОДГ). Терифлуномід.

Код ATX L04AK02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинамика.

Механізм дії

Терифлуномід – імуномодулюючий засіб з протизапальними властивостями, що селективно та зворотно інгібує мітохондріальний фермент дигідрооротатдегідрогеназу (ДГО-ДГ), функціонально пов'язану з дихальним ланцюгом Внаслідок цього інгібування терифлуномід піримідину для свого розвитку.

Фармакодинамічні ефекти.

Імунна система. Вплив на кількість імунокомпетентних клітин у крові: у плацебо-контрольованих дослідженнях терифлуномід у дозі 14 мг один раз на день викликавши легке зменшення кількості лімфоцитів — у середньому менш ніж на 0,3 × 10 9 /л — протягом перших 3 місяців лікування, після чого цей рівень зберігався до кінця лікування.

Потенціал щодо підовження інтервалу QT. та плацебо у відповідні моменти години становила 3,45 мс з верхньою межею 90 % ДІ 6,45 мс.

Вплив на функцію ниркових канальців. У плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів, яких лікували терифлуномідом, спостерігалося зменшення рівня сечової кислоти у сироватці крові в середньому у діапазоні від 20 % до 30 % порівняно з тими, хто отримував плацебо. крові становить близько 10 % у групі прийому терифлуноміду порівняно з плацебо.

Клінічна ефективність та безпека.

Ефективність препарату Обаджіо ®  була продемонстрована у двох плацебо-контрольованих дослідженнях — TEMSO та TOWER, у яких оцінювався прийом терифлуноміду у дозах 7 мг та 14 мг один раз на день дорослими пацієнтами з рецидивуючим розсіяним склерозом (РРС).

У дослідженні TEMSO загалом 1088 пацієнтів з РРС рандомізували для прийому або терифлуноміду у дозах 7 мг (n = 366) чи 14 мг (n = 359), або плацебо (n = 363) протягом періоду тривалістю 108 тижнів. Усі пацієнти були з підтвердженим діагнозом РС (на основі критеріїв МакДональда, 2001 р.) з рецидивуючим клінічним перебігом, з прогресуванням або без нього, та мали принаймні 1 рецидив протягом року, що передував дослідженню, або щонайменше 2 рецидиви протягом 2 років, що передували дослідженню. На момент включення у дослідження пацієнти отримали ≤ 5,5 бали за Розширеною шкалою оцінки вираженості інвалідизації (Expanded Disability Status Scale, EDSS). Середній вік учасників дослідження становив 37,9 року. У більшості пацієнтів був діагностований розсіяний склероз рецидивно-ремітуючого перебігу (91,5 %), але у невеликої підгрупи пацієнтів був вторинно-прогресуючий (4,7 %) або прогресуючий рецидивуючий розсіяний склероз (3,9 %). Середня кількість рецидивів протягом року до включення пацієнтів до дослідження становила 1,4, при цьому у 36,2 % пацієнтів на початковому рівні виявлялися контрастовані гадолінням вогнища ураження. Медіана кількості балів за шкалою EDSS на початковому рівні становила 2,50, при цьому у 249 пацієнтів (22,9 %) кількість балів за шкалою EDSS на початковому рівні становила > 3,5. Середня тривалість захворювання від часу появи перших симптомів становила 8,7 року. Більшість пацієнтів (73 %) не отримували препаратів, що змінюють перебіг розсіяного склерозу, протягом 2 років до включення до дослідження. Результати дослідження показано у таблиці 1.

Результати тривалого спостереження, получені в процесі продовженого вивчення довгострокової оцінки безпеки у учасників дослідження TEMSO (медіана загальної тривалості лікування становила приблизно 5 років, а максимальна тривалість лікування становила приблизно 8,5 року), не виявили жодних нових або неочікуваних даних щодо безпеки.

У дослідженні TOWER загалом 1169 пацієнтів з РРС рандомізували для прийому або терифлуноміду у дозах 7 мг (n = 408) чи 14 мг (n = 372), або плацебо (n = 389) протягом періодів різної тривалості, які закінчилися через 48 тижнів після ран. останнього пацієнта. Всі пацієнти були з підтвердженим діагнозом РС (на основі критеріїв МакДональда, 2005 р.) з рецидивуючим клінічним перебігом, з прогресуванням або без нього, та мали не менше 1 рецидиву протягом року, що передував дослідженню, або не менше 2 рецидиву протягом 2 років, що передували дослідженню. На момент включення у дослідження пацієнти мали ≤ 5,5 балів за Розширеною шкалою оцінки ступеня інвалідизації (Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Середній вік учасників дослідження становив 37,9 роки. 7 %). Середня кількість рецидивів протягом року до включення пацієнтів у дослідження становила. 1,4. Щодо наявності контрастованих гадолінням вогнищ ураження на початковому рівні дані відсутні. > 3,5. Середня тривалість захворювання від часу появи перших симптомів становила 8 років. Більшість пацієнтів (67,2 %) не отримували препарат, що змінюють перебіг розсіяного склерозу, протягом 2 років до включення до дослідження. Результати дослідження показані в таблиці 1.

Таблиця 1

Основні результати для схваленої дози (дані для популяції пацієнтів, які були рандомізовані та отримали принаймні одну дозу препарату)

Показник Дослідження TEMSO Дослідження TOWER Терифлуномід 14 мг Плацебо Терифлуномід 14 мг Плацебо N 358 363 370 388 Клінічні кінцеві точки Річна частота рецидивів 0,37 0,54 0,32  0,50 Різниця

• 0,17 (-0,26, -0,08)***

• 0,18 (-0,27, -0,09)****

Кількість пацієнтів без рецидивів на тиждень 108 56,5% 45,6 % 57,1 % 46,8 % Відношення ризиків (ДІ  95 % ) 0,72 (0,58, 0,89)** 0,63 (0, 50, 0,79)**** Рівень сталого прогресування інвалідизації протягом 3 місяців на тиждень 108 20,2 % 27,3 % 15,8 % 19,7 % Відношення ризиків (ДІ  95 % ) 0,70 (0,51, 0,97)* 0,68 (0,47, 1,00)* Рівень сталого прогресування інвалідизації протягом 6 місяців на тиждень 108 13,8 % 18,7 % 11,7 % 11,9 % Відношення ризиків (ДІ  95 % ) 0,75 ( 0,50, 1,11) 0,84 (0,53, 1,33 ) Кінцеві точки за критеріями МРТ Не оцінювалися Зміна ТЗ на тиждень Зміна порівняно з плацебо 67 %*** Середня кількість контрастованих гадолінієм вогнищ Тиждень 108 0,38 1,18 Зміна порівняно з плацебо (ДІ  95 % )

• 0,80 (-1,20, -0,39)****

Кількість унікальних активних кострів ураження на одне томографічне зображення 0,75 2,46 Зміна порівняно з плацебо (ДІ  95 % ) 69 % (59 %; 77 %)****

**** p < 0,0001, *** p < 0,001, ** p < 0,01, * p < 0,05 порівняно з плацебо

1 ТЗ — тяжкість захворювання: загальний об'єм вогнищ ураження (T2 та T1, гіпоінтенсивних) у мілілітрах.

Ефективність терапії пацієнтів з високою активністю захворювання

У дослідженні TEMSO був відзначений стабільний ефект лікування щодо частоти рецидивів та рівня стійкого прогресування інвалідизації протягом 3 місяців у підгрупі пацієнтів з високою активністю захворювання (n = 127). Відповідно до особливостей дизайну дослідження висока активність захворювання визначалася як 2 рецидиви або більше протягом 1 року у разі наявності на МРТ головного мозку 1 контрастованого гадолінням вогнища ураження або більше. У дослідженні TOWER подібний аналіз підгруп не виконувався, оскільки в цьому дослідженні не отримували дані МРТ. Відсутні дані щодо кількості пацієнтів, у яких не відзначалося відповіді на повний та належний курс лікування бета-інтерфероном (зазвичай не менше 1 року лікування), які мали не менше 1 рецидиву протягом попереднього року на тлі отримання лікування та у яких на МРТ головного мозку відзначалося щонайменше 9 гіпоінтенсивних вогнищ ураження в режимі Т2 або принаймні 1 контрастоване гадолінням вогнище ураження, а також щодо кількості пацієнтів, у яких частота рецидивів протягом року, що передувала дослідженню, не змінилася або збільшилася порівняно з попередніми 2 роками.

Дослідження TOPIC було подвійно сліпим плацебо-контрольованим дослідженням, у якому оцінювали терапію терифлуномідом у дозах 7 мг і 14 мг один раз на день протягом періоду тривалістю до 108 тижнів у пацієнтів з першим клінічним проявом демієлінізуючого процесу (середній вік пацієнтів становив 32, . Первинною кінцевою точкою була година до виникнення іншого клінічного епізоду (рецидиву). Загалом 618 пацієнтів рандомізували для прийому або терифлуноміду у дозах 7 мг (n=205) чи 14 мг (n=216), або плацебо (n=197). Ризик іншого клінічного епізоду протягом 2 років становив 35,9 % у групі плацебо і 24,0 % у групі прийому терифлуноміду у дозі 14 мг = 0,0087). Результати дослідження TOPIC підтвердили ефективність терифлуноміду при рецидивно-ремітуючому розсіяному склерозі (РРРС), у тому числі на ранній стадії РРРС з першим клінічним проявом демієлінізуючого процесу та дисемінуванням вогнищ ураження на МРТ за годиною та локалізацією.

Ефективність терифлуноміду порівнювалася з ефективністю підшкірного введення бета-1а-інтерферону (у рекомендованій дозі – 44 мкг тричі на тиждень) у 324 рандомізованих пацієнтів у дослідженні (TENERE) з мінімальною тривалістю лікування 48 тижнів (максимальною – 114 тижнів). Первинною кінцевою точкою був ризик неуспішності лікування (підтверджений рецидив або залишкове припинення лікування досліджуваним препаратом залежно від того, що настає раніше). Кількість пацієнтів, яким було остаточно припинено лікування досліджуваним препаратом, у групі прийому терифлуноміду 14 мг становила 22 з 111 пацієнтів (19,8 %), і причинами цього були побічні реакції (10,8 %), відсутність ефективності (3,6 %) , інші причини (4,5 %) та неможливість проведення спостереження за пацієнтом (0,9 %) Кількість пацієнтів, яким було остаточно припинено лікування досліджуваним препаратом, у групі підшкірного введення інтерферону бета-1а становила 30 із 104 пацієнтів (28,8 %), і причинами цього були побічні реакції (21,2 %), відсутність ефективності (1,9 %), інші причини (4,8 %) та незадовільне дотримання протоколу дослідження (1 %). За первинною кінцевою точкою застосування терифлуноміду у дозі 14 мг/добу не мало переваг перед застосуванням бета-1а-інтерферону: відсоток пацієнтів з неуспішністю лікування через 96 тижнів, розрахований методом Каплана-Мейєра, становить 41,1 % порівняно з 44,4 % ( у групі прийому терифлуноміду у дозі 14 мг порівняно з групою прийому бета-1а-інтерферону, p = 0,595).

Педіатрична популяція

Діти (віком від 10 до 17 років)

Дослідження EFC11759/TERIKIDS було міжнародним подвійно сліпим плацебо-контрольованим дослідженням за участю пацієнтів віком від 10 до 17 років з рецидивно-ремітуючим РС, в якому оцінювалось застосування терифлуноміду один раз на добу (дози скориговано для досягнення впливу 4 дорослих) протягом 96 тижнів з подальшим відкритим розширеним дослідженням. У всіх пацієнтів стався щонайменше 1 рецидив протягом 1 року або щонайменше 2 рецидиви за 2 роки до дослідження. Неврологічні обстеження проводилися при скринінгу та кожних 24 тижні до завершення дослідження, а також під час позапланових візитів у разі підозри на рецидив. Пацієнти з клінічним рецидивом або високою активністю за даними МРТ не менше 5 нових або прогресуючих Т2-зважених вогнищ ураження на 2 послідовних скануваннях були переведені у відкрите розширене дослідження до 96 тижнів для забезпечення активного лікування. Первинною кінцевою точкою була година до першого клінічного рецидиву після рандомізації. Година до першого підтвердження клінічного рецидиву або високої активності за даними МРТ, залежно від того, що сталося раніше, був попередньо визначений як аналіз чутливості, оскільки він включає як клінічні, так і МРТ-умови, які відповідають умовам переходу у відкрите розширене дослідження.

Для прийому терифлуноміду (n = 109) або плацебо (n = 57) загалом було рандомізовано 166 пацієнтів у співвідношенні 2 : 1. 5,5 бала; становив 14,6 року, середня маса тіла становила 58,1 кг; 9 вогнища на момент початку дослідження. рецидивуюче-ремітуючий РС із середнім показником за EDSS 1,5 на момент початку дослідження. ніж очікувалося, а також частіше та раніше у групі плацебо, ніж у групі терифлуноміду (26 % у групі плацебо, 13 % у групі терифлуноміду).

Терифлуномід знижував ризик клінічного рецидиву на 34 % порівняно з плацебо, що не було статистично значущим (p = 0,29) (таблиця 2). У заздалегідь визначеному аналізі чутливості терифлуномід досяг статистично значущого зниження сукупного ризику клінічного рецидиву або високої активності за даними МРТ на 43 % щодо плацебо (р = 0,04) (таблиця 2).

Терифлуномід суттєво зменшив кількість нових та прогресуючих Т2-зважених вогнищ ураження на 55 % (p = 0,0006) (ретроспективний аналіз також скоригований на вихідні показники T2: 34 %, p = 0,0446), а також кількість Т1-зважених вогнищ ураження , контрастованих гадолінієм на скануванні, 75% (p<0,0001) (таблиця 2).

Таблиця 2

Клінічні та МРТ результати дослідження EFC11759/TERIKIDS

Вибірка «пацієнти з призначеним лікуванням» у дослідженні EFC11759 Терифлуномід (N = 109) Плацебо (N = 57) Клінічні кінцеві точки Час до першого підтвердженого клінічного рецидиву підтвердженого рецидиву на 48-й неділі 0,39 (0,29, 0,48) 0,30 (0,21, 0,39) 0,53 (0,36; 0,68) 0,39 (0,30, 0 ,52) Відношення ризиків (95 % ДІ) 0,66 (0,39, 1,11)^ Година до першого підтвердженого клінічного рецидиву або високої активності за даними МРТ Ймовірність (95 % ДІ) підтвердженого рецидиву або високої активності за даними МРТ на 96-й неділі 41, 0,60) 0,38 (0,29, 0,47) 0,72 (0,58, 0,82) 0,56 (0,42, 0,68) Відношення ризиків (95 % ДІ) 0,57 (0,37, 0,87)* Кінцеві точки за критеріями МРТ кількість нових або прогресуючих Т2-зважених вогнищ за оцінкою (95 % ДІ) Оцінка (95 % ДІ), ретроспективний аналіз також скоригований з урахуванням вихідного рівня Т2 4,74 (2,12, 10,57) 3,57 (1,97, 6,46) 10,52 (4,71, 23,50) 5,37 (2 ,84, 10,16) Відносний ризик (95% ДІ) Відносний ризик (95% ДІ), ретроспективний аналіз також скоригований з урахуванням вихідного рівня Т2 0,45 (0,29, 0,71)** 0,67 (0,45, 0,99)* ДІ) 1,90 (0,66, 5,49) 7,51 (2,48, 22,70) Відносний ризик (95 % ДІ) 0,25 (0,13, 0,51)*** ^ p ≥ 0,05 порівняно з плацебо, *p < 0,05, ** p < 0,001, * **p < 0,0001 Ймовірність базувалася на оцінці за Капланом – Меєром, а 96-й тиждень був завершальним у досліджуваному лікуванні (EOT).

Європейське агентство з лікарських засобів звільнило виробника від зобов'язання надати результати досліджень застосування препарату Обаджіо ®  дітям віком від народження до менше 10 років для лікування розсіяного склерозу (інформація щодо застосування препарату дітям наведено у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Медіана години до досягнення максимальної концентрації у плазмі крові після багаторазового перорального прийому терифлуноміду становить від 1 до 4 годин після застосування дози; біодоступність препарату є високою (близько 100%).

Їжа не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику терифлуноміду.

На основі середніх прогнозованих фармакокінетичних показників, обчислених за результатами популяційного фармакокінетичного аналізу (ПопФК) з використанням даних щодо здорових добровольців та пацієнтів з РС, рівноважна концентрація препарату досягається медленно (приблизно протягом 100 днів, 3,5 місяця, до досягнення 95 % рівноважної концентрації) , а розраховане відношення кумуляції AUC становить приблизно 34.

Розподіл.

Терифлуномід значною мірою зв'язується з білками плазми крові (> 99 %), ймовірно, з альбуміном, і розподіляється переважно у плазмі. Об'єм розподілу після одноразового внутрішньовенного введення препарату становить 11 л. Проте цей рівень, найімовірніше, є заниженим, оскільки у щурів спостерігався значний розподіл в органи.

Біотрансформація

Терифлуномід помірно метаболізується і є єдиною сполукою, що виявляється у плазмі крові. Основним шляхом біотрансформації терифлуноміду є гідроліз; менш значним шляхом – окислення. Другорядні метаболічні шляхи включають окислення, N-ацетилювання та сульфатне кон'югування.

Елімінація.

Терифлуномід екскретується у шлунково-кишковий тракт переважно з жовчю у вигляді незміненої діючої речовини, найбільш імовірно, шляхом прямої секреції. Терифлуномід є субстратом ефлюксного транспортера ВСRP, що може брати участь у прямій секреції. Впродовж 21-го дня 60,1 % введеної дози екскретується з калом (37,5 %) та січою (22,6 %). Після процедури швидкого виведення з використанням холестираміну виводиться ще 23,1 % (переважно з фекаліями). За результатами індивідуального прогнозу фармакокінетичних показників з використанням ПопФК моделі терифлуноміду, у здорових добровольців та пацієнтів з РС медіана термінальний період напіввиведення (t 1/2z ) становить приблизно 19 днів після багаторазового прийому препарату в дозі 14 мг. Після одноразового внутрішньовенного введення загальний кліренс терифлуноміду становить 30,5 мл/год.

Процедура прискореного виведення: холестирамін та активоване вугілля.

Виведення терифлуноміду з кровообігу можна прискорити, застосувавши холестирамін або активоване вугілля, які, як вважається, блокують процеси реабсорбції у кишечнику. Концентрації терифлуноміду, які визначалися під час 11-денної процедури прискорення виведення терифлуноміду з прийомом 8 г холестираміну тричі на день, 4 г холестираміну тричі на день або 50 г активованого вугілля двічі на день після припинення лікування терифлуномідом, продемонстрували ефективність , що забезпечували зменшення концентрації терифлуноміду у плазмі крові більш ніж на 98 %; при цьому холестирамін діяв швидше, ніж активоване вугілля. Після відміни терифлуноміду та призначення холестираміну у дозі 8 г тричі на день концентрації терифлуноміду у плазмі крові зменшилися на 52 % на кінець дня 1, на 91 % на кінець дня 3, на 99,2 % на кінець дня 7 та на 99,9 % на кінець дня 11. Вибір однієї з цих трьох процедур прискорення виведення препарату визначається переносимістю пацієнта. Якщо холестирамін у дозі 8 г тричі на день переноситься погано, можна назначити холестирамін у дозі 4 г тричі на день. Як альтернатива може також використовуватися активоване вугілля (ці 11 днів не обов'язково мають бути послідовними, якщо немає потреби у швидкому зниженні концентрації терифлуноміду у плазмі крові).

Лінійність/нелінійність.

Системна експозиція після перорального прийому терифлуноміду у дозах від 7 до 14 мг зростає пропорційно до дози.

Характеристики окремих груп пацієнтів.

Пацієнти чоловічої/жіночої статті, пацієнти літнього віку. За результатами ПопФК аналізу у здорових добровольців та пацієнтів з РС виявлено декілька індивідуальних факторів варіабельності фармакокінетики препарату: вік, маса тіла, стать, расова приналежність та рівні альбуміну та білірубіну. Проте вплив цих факторів на фармакокінетику препарату залишається обмеженим (≤31%).

Печінкова недостатність. Легке та помірне порушення функції печінки не впливає на фармакокінетику терифлуноміду. У зв'язку з цим корекція дози для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки не передбачена. Проте терифлуномід протипоказань пацієнтам з тяжкою печінковою дисфункцією (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Ниркова недостатність. Тяжке порушення функції нірок не впливає на фармакокінетику терифлуноміду. У зв'язку з цим корекція дози для пацієнтів з легким, помірним та тяжким порушенням функції почок не передбачена.

Діти

У дітей з масою тіла понад 40 кг, які отримували 14 мг на добу, рівноважна концентрація знаходилася в діапазоні, який спостерігався у дорослих пацієнтів, які отримували такий самий режим дозування.

У пацієнтів дитячого віку з масою тіла ≤ 40 кг лікування дозою 7 мг один раз на день (на підставі обмежених клінічних даних та моделювання) призвело до рівноважної концентрації в діапазоні, що спостерігався у дорослих пацієнтів, які отримували 14 мг один раз на день.

Спостережувані індивідуальні мінімальні рівноважні концентрації були дуже варіабельними, як це спостерігалося і у дорослих пацієнтів з РС.

Доклінічні дані із безпеки.

Токсичність повторних доз

При багаторазовому пероральному застосуванні терифлуноміду мишам, щурам та собакам протягом періоду тривалістю до 3, 6 та 12 місяців відповідно було з'ясовано, що основними органами-мішенями токсичності препарату були червоний кістковий мозок, лімфоїдні органи, порожнина рота/ шлунково-кишковий тракт органи та підшлункова залоза. Також спостерігалися ознаки окислювального впливу на еритроцити. Анемія, зменшення кількості тромбоцитів та ефекти з боку імунної системи, що включали лейкопенію, лімфопенію та вторинні інфекції, були пов'язані з впливом на червоний кістковий мозок та/або лімфоїдні органи. Більшість ефектів є відображенням основного механізму дії сполуки (інгібування поділу клітин). Животні більш чутливі до фармакологічних та, відповідно, до токсичних ефектів терифлуноміду, ніж людина. Внаслідок цього у тварин токсичні ефекти препарату спостерігалися при рівнях експозиції, що є еквівалентними таким у людини при застосуванні терапевтичних доз або нижчими.

Генотоксичний та канцерогенний потенціали

Терифлуномід не був мутагенним in vitro або кластогенним in vivo. vitro, але не in vivo.

Ознак канцерогенності препарату у щурів та мишей не виявлено.

Репродуктивна токсичність

Фертильність у щурів не зазнавала змін, незважаючи на небажане вплив терифлуноміду на репродуктивні органи самців, у тому числі зменшення кількості сперматозоїдів. кролів при застосуванні в дозах, що знаходяться в межах терапевтичного діапазону для застосування людині. у жінок в результаті передачі препарату через сім'ю пацієнта, який отримує лікування препаратом, буде у 100 разів нижчою, ніж плазмова експозиція після перорального прийому 14 мг терифлуноміду.

Ювенільна токсичність

У молодих щурів, які отримували терифлуномід перорально протягом 7 тижнів з моменту відлучення від грудного вигодовування та до досягнення зрілого віку, не виявили несприятливого впливу на зростання, фізичний чи неврологічний розвиток, здатність до навчання та пам'ять, рухову активність, полове розвиток чи фертильність . Небажані явища включали анемію, зниження лімфоїдної чутливості, дозозалежне зниження Т-клітинозалежної відповіді антитіл та значне зниження концентрацій IgM та IgG, що загалом збігалося зі спостереженнями у дослідженнях токсичності із застосуванням повторних доз у дорослих щурів. Однак збільшення кількості В-клітин, яке спостерігалося у молодих щурів, у дорослих щурів було відсутнє. Значність цієї різниці невідома, але була продемонстрована повна її оборотність, як і для більшості інших висновків. Через високу чутливість тварин до терифлуноміду молоді щури зазнавали впливу нижчих рівнів, ніж діти при максимальній рекомендованій дозі для людини (МРДЛ).

Показання

Препарат Обаджіо® показань  для лікування дорослих пацієнтів та дітей віком від 10 років з рецидивно-ремітуючим розсіяним склерозом (РС) (у розділі «Фармакодинаміка» наведено важливу інформацію про популяцію пацієнтів, для якої було визначено ефективність лікування).

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, перелік яких наведено у розділі «Склад».

Тяжке порушення функції печінки (клас З за класифікацією Чайлда-П'ю).

Вагітність. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції під час лікування терифлуномідом і після його закінчення, поки рівень препарату у плазмі крові залишається вищим за 0,02 мг/л (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Необхідно виключити вагітність до початку лікування препаратом (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Тяжкі імунодефіцитні стани, наприклад синдром набутого імунодефіциту (СНІД).

Значні порушення функції червоного кісткового мозку чи значна анемія, лейкопенія, нейтропенія чи тромбоцитопенія.

Тяжка активна інфекція, до одужання (див. розділ «Особливості застосування»).

Тяжке порушення функції нірок, що потребує діалізу, оскільки досвід клінічного застосування препарату за таких обставин наразі недостатній.

Тяжка гіпопротеїнемія, наприклад, при нефротичному синдромі.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Зумовлений фармакокінетичною взаємодією вплив інших речовин на терифлуномід.

Основним шляхом біотрансформації терифлуноміду є гідроліз, менш значущим шляхом – окислення.

Потужні індуктори цитохрому Р450 (CYP) та транспортерів. При одночасному багаторазовому введенні (600 мг один раз на добу протягом 22 днів) рифампіцину (індуктор CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), що також є індуктором ефлюксних транспортерів Р-глікопротеїну [P-gp] та білка breast cancer resistant protein, BCRP], і застосування терифлуноміду (одноразовий прийом у дозі 70 мг) спостерігалося зменшення експозиції терифлуноміду приблизно на 40 %. Рифампіцин та інші відомі потужні індуктори CYP і транспортерів, такі як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн та звіробій, необхідно з обережністю використовувати під час лікування терифлуномідом.

Холестирамін або активоване вугілля. Рекомендується, щоб пацієнтам, які отримують терифлуномід, не назначався холестирамін або активоване вугілля, оскільки це призводить до швидкого та суттєвого зниження концентрації терифлуноміду у плазмі крові, за винятком випадків, коли прискорене виведення препарату з організму є бажаним. Сважається, що механізм цього ефекту зумовлений припиненням ентерогепатичної рециркуляції терифлуноміду та/або шлунково-кишковим діалізом терифлуноміду.

Зумовлений фармакокінетичною взаємодією вплив терифлуноміду на інші речовини.

Вплив терифлуноміду на субстрати CYP2C8: репаглінід. Після багаторазового прийому терифлуноміду спостерігалося збільшення середніх рівнів Cmax та  AUC репаглініду (в 1,7 та 2,4 рази відповідно), що свидетельствовало про інгібуючий вплив терифлуноміду на CYP2C8 in vivo. У зв'язку з цим лікарські засоби, метаболізм яких опосередковується ферментом CYP2C8, такі як репаглінід, паклітаксел, піоглітазон або розиглітазон, необхідно застосовувати з обережністю під час лікування терифлуномідом.

Вплив терифлуноміду на пероральні контрацептиви: 0,03 мг  етінілестрадіолу та  0,15  мг левоноргестрелу . AUC 0-24  левоноргестрелу (в 1,33 та 1,41 разу відповідно).

 Вплив терифлуноміду на субстрат CYP1A2: кофеїн. 'язку з цим Лікарські засоби, метаболізм яких опосередковується ферментом CYP1A2 (такі як дулоксетин, алосетрон, теофілін та тизанідин), слід застосовувати з обережністю під час лікування терифлуномідом, оскільки він може зумовити зниження ефективності цих препаратів.

Вплив терифлуноміду на варфарин. Після багаторазового прийому терифлуноміду не спостерігалося впливу на фармакокінетику S-варфарину, що свідчить про те, що терифлуномід не є ані інгібітором, ані індуктором CYP2C9. Проте при одночасному застосуванні терифлуноміду та варфарину відзначалося зниження максимального міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) на 25 % порівняно з таким на тлі монотерапії варфарином. У зв'язку з цим при одночасному прийомі варфарину з терифлуномідом рекомендується ретельний контроль та моніторинг МНВ.

Вплив терифлуноміду на субстрати транспортеру органічних аніонів 3 (OAT3). Після багаторазового прийому терифлуноміду спостерігалося збільшення середніх рівнів Cmax та  AUC цефаклору (в 1,43 та 1,54 рази відповідно), що свидетельствовало про інгібуючий вплив терифлуноміду на OAT3 in vivo. У зв'язку з цим рекомендовано дотримуватися обережності при одночасному призначенні терифлуноміду та субстратів OAT3, таких як цефаклор, бензилпеніцилін, ципрофлоксацин, індометацин, кетопрофен, фуросемід, циметидин, метотрексат, зидовудин.

Вплив терифлуноміду на субстрати BCRP та/або поліпептидних транспортерів органічних аніонів B1 та B3 (OATP1B1/B3). Після багаторазового прийому терифлуноміду спостерігалося збільшення середніх рівнів Cmax та  AUC розувастатину (у 2,65 та 2,51 разу відповідно). Проте не було відзначено будь-якого помітного впливу цього збільшення експозиції розувастатину у плазмі крові на активність ГМГ-КоА (гідроксиметилглутарил-коензим А) редуктази. При одночасному призначенні з терифлуномідом рекомендується зниження дози розувастатину на 50 %. Одночасне застосування із терифлуномідом інших субстратів BCRP (наприклад метотрексату, топотекану, сульфасалазину, даунорубіцину, доксорубіцину) та транспортерів OATP, особливо інгібіторів ГМГ-КоА редуктази (наприклад симвастатину, аторвастатину, правастатину репаглініду, рифампіцину), потребує обережності. За пацієнтами слід ретельно спостерігати щодо появи симптомів надмірних концентрацій цих лікарських засобів у крові та зважувати доцільність зниження їх дози.

Особливості застосування.

Цей лікарський засіб містить натрію крохмальгліколят (тип А). Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

Моніторинг

До лікування.

До початку лікування терифлуномідом необхідно оцінити такі показники:

• артеріальний тиск;
• рівень аланінамінотрансферази/ сироваткової глутамат-піруват-трансамінази (АЛТ/СГПТ);
• розгорнутий загальний аналіз крові, у т.ч. лейкоцитарна формула та визначення вмісту тромбоцитів.

Під час лікування. Під час лікування терифлуномідом необхідно контролювати такі показники:

• артеріальний тиск (періодично перевіряти);
• рівень аланінамінотрансферази/ сироваткової глутамат-піруват-трансамінази (АЛТ/СГПТ) Печінкові ферменти слід оцінювати щонайменше кожні чотири тижні протягом перших 6 місяців лікування та регулярно після цього періоду. Доцільно розглянути можливість додаткового моніторингу, у випадках коли препарат Обаджіо ®  назначається пацієнтам з уже існуючими захворюваннями печінки, у комбінації з іншими потенційно гепатотоксичними препаратами або при виникненні клінічних симптомів, таких як невияснена нудота, блювання, біль у животі, втома, анорексія або жовтяниця та/або темна січа. Печінкові ферменти слід оцінювати кожні дві тижні протягом перших 6 місяців лікування та щонайменше кожні 8 тижнів протягом щонайменше 2 років від початку лікування. При підвищенні рівня АЛТ (СГПТ) у 2-3 рази вище за верхню межу норми слід проводити моніторинг щотижня;
• у ході лікування необхідно виконувати розгорнутий загальний аналіз крові з огляду на виникнення симптомів (наприклад, при інфекціях).

Процедура прискореного виведення.

Терифлуномід повільно виводиться з плазми крові. Без застосування процедури прискореного виведення необхідно в середньому 8 місяців для досягнення плазмових концентрацій нижче 0,02 мг/л, хоча через індивідуальну варіабельність кліренсу діючої речовини цей процес може тривати до 2 років. Процедуру прискореного виведення можна застосовувати будь-якої години після припинення прийому терифлуноміду (див. детальний опис процедури у розділах «Фармакокінетика» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Вплив на печінку.  У пацієнтів, які приймали терифлуномід, спостерігалося підвищення рівнів печінкових ферментів (див. розділ «Побічні реакції»). Таке підвищення виникає переважно протягом перших шести місяців лікування.

Під час лікування терифлуномідом спостерігалися випадки медикаментозного ураження печінки (МУП), які іноді становили загрозу для життя. У більшості випадків МУП розвивалося протягом кількох тижнів або місяців з моменту початку лікування, але МУП також може виникати при тривалому застосуванні терифлуноміду.

Ризик підвищення рівня печінкових ферментів та МУП при лікуванні терифлуномідом може бути вищим у пацієнтів із вже існуючими ураженнями печінки, при супутньому лікуванні іншими гепатотоксичними препаратами та/або зловживання алкоголем. Тому за станом пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо появи ознак та симптомів ураження печінки.

Якщо виникає підозра на ураження печінки, лікування терифлуномідом необхідно припинити та розпочати процедуру прискореного виведення препарату. Можливість відміни терифлуноміду слід розглянути, якщо підтверджено підвищення рівнів печінкових ферментів більш ніж у 3 рази порівняно з ВМН.

У разі припинення лікування печінкові проби слід проводити до нормалізації рівня трансаміназ.

Гіпопротеїнемія

Оскільки терифлуномід має високу ступінь зв'язування з білками і оскільки зв'язування залежить від концентрації альбуміну, очікується підвищення концентрацій незв'язаного терифлуноміду у плазмі у пацієнтів з гіпопротеїнемією, наприклад, при нефротичному синдромі. Терифлуномід не слід застосовувати пацієнтам при тяжкій гіпопротеїнемії.

Вплив на артеріальний тиск.  На тлі лікування терифлуномідом можливе підвищення артеріального тиску (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно перевіряти рівень артеріального тиску перед початком терапії терифлуномідом та періодично надалі. Підвищення артеріального тиску вимагає відповідного лікування до та під час терапії терифлуномідом.

Інфекції.  У пацієнтів з тяжкими активними інфекціями слід відкласти початок терапії терифлуномідом до одужання.

У плацебо-контрольованих дослідженнях не спостерігалось підвищення частоти серйозних інфекцій на тлі лікування терифлуномідом (див. розділ «Побічні реакції»  ) . користь та ризики, перш ніж поновити терапію. З огляду на тривалий період напіввиведення препарату, можна розглянути можливість прискореного виведення за допомогою холестираміну чи активованого вугілля.

Пацієнтів, які приймають Обаджіо ® , слід проінформувати про необхідність повідомляти лікаря про симптоми інфекції. Пацієнтам з активними або хронічними інфекціями не слід розпочинати лікування препаратом Обаджіо до  усунення інфекції.

Безпечність застосування терифлуноміду пацієнтам з латентним туберкульозом наразі невідома, оскільки у клінічних дослідженнях з вивчення препарату не виконувалося систематичного скринінгу на туберкульоз. Пацієнтам, які мали позитивні результати скринінгу на туберкулез, показано лікування згідно зі стандартною медичною практикою, перш ніж починати терапію.

Респіраторні реакції .

У післяреєстраційний період надходили повідомлення про випадки розвитку інтерстиційного захворювання легень (ІЗЛ) та легеневої гіпертензії на тлі застосування терифлуноміду.

Цей ризик може бути вищим у пацієнтів, у яких в анамнезі відзначається ІЗЛ.

ІЗЛ може розвиватися остро в будь-який момент під час терапії і мати різні клінічні прояви.

ІЗЛ може призводити до смерті. Поява або погіршення існуючих легеневих симптомів, таких як стійкий кашель та задишка, можуть бути підставою для відміни терапії та для подальшого обстеження, якщо таке показано. У разі необхідності припинення лікування препаратом слід розглянути доцільність проведення процедури прискореного його виведення.

Вплив на кровотворення.  Відзначалося зменшення кількості лейкоцитів у середньому на менше ніж 15 % від початкового рівня (див. розділ «Побічні реакції»). Як запобіжний захід необхідно незадовго до початку лікування отримати результати розгорнутого загального аналізу крові, у тому числі з лейкоцитарною формулою та визначенням вмісту тромбоцитів, і виконувати розгорнутий загальний аналіз крові під час терапії з огляду на клінічні ознаки та симптоми (наприклад, у разі розвитку інфекції) .

У пацієнтів з вже існуючою анемією, лейкопенією та/або тромбоцитопенією, а також у пацієнтів з порушенням функції червоного кісткового мозку чи з ризиком пригнічення функції червоного кісткового мозку зростає ризик розвитку розладів кровотворення. Якщо виникають такі ефекти, слід зважити на доцільність застосування процедури прискореного виведення (див. вище «Процедура прискореного виведення») для зниження рівня терифлуноміду у плазмі крові.

У разі розвитку тяжких гематологічних реакцій, у тому числі панцитопенії, необхідно відмінити препарат Обаджіо ®  та всі супутні мієлосупресивні засоби та зважити на доцільність застосування процедури прискореного виведення терифлуноміду.

Шкірні реакції . У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки серйозних, іноді летальних шкірних реакцій, у тому числі синдрому Стівенса – Джонсона, токсичного епідермального некролізу, а також реакції на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром) під час прийому препарату Обаджіо® .

Якщо у пацієнта спостерігаються реакції з боку шкіри та/або слизових оболонок (язвовий стоматит), які є підозрілими щодо розвитку тяжкої генералізованої серйозної шкірної реакції (синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз – синдром Лайєлла або реакція на лікарський засіб з еозинофілом) ), необхідно відмінити терифлуномід та всі інші засоби, з якими може бути пов'язана така реакція, та негайно розпочати процедуру прискореного виведення. У таких випадках пацієнтам не можна повторно назначати терифлуномід (див. розділ «Протипоказання»).

Про новий початок псориазу (включаючи гнійничковий) і погіршення вже існуючого псориазу повідомлялося під час застосування терифлуноміду. Відміну лікування та початок процедури прискореного виведення препарату можна розглядати з урахуванням хвороби пацієнта та історії хвороби.

Периферична нейропатія . ??  ?у деяких пацієнтів нейропатія повністю усувалася, а у деяких пацієнтів залишалася  стійка симптоматика  .

Вакцинація  Два клінічні дослідження показали, що прищеплення інактивованим неоантигеном (перша вакцинація) або сенсибілізуючим антигеном (повторна вакцинація) були безпечними та ефективними під час лікування препаратом Обаджіо® . Застосування живих атенуйованих вакцин може зумовлювати ризик інфекцій, і у зв'язку з цим його слід уникати.

Імуносупресорна чи імуномодулююча терапія.  Оскільки лефлуномід є сполукою-попередником терифлуноміду, одночасно застосування терифлуноміду та лефлуноміду не рекомендується.

Одночасне застосування з антинеопластичними або імуносупресорними лікарськими засобами, що використовуються для лікування РС, не вивчалося. Дослідження з вивчення безпеки препарату, у яких терифлуномід протягом періоду тривалістю до одного року приймався одночасно з інтерфероном бета або з глатирамером ацетатом, не виявили жодних специфічних пов'язаних з безпекою проблем, проте при цьому спостерігалася більш висока частота побічних реакцій порівняно з монотерапією терифлуні. Довгострокова безпека таких комбінацій при лікуванні розсіяного склерозу на даний час не визначена.

Переведення з Обаджіо на  інший препарат або з іншого препарату на Обаджіо . З огляду на клінічні дані щодо одночасного застосування терифлуноміду з інтерфероном бета або з глатирамером ацетатом, немає необхідності у витримуванні періоду оживання в разі початку терапії терифлуномідом після застосування інтерферону бета або глатирамеру ацетату або в разі початку терапії інтерфероном бета або глатирамеру.

Через тривалий період напіввиведення наталізумабу в разі початку терапії препаратом Обаджіо ®  відразу ж після відміни наталізумабу протягом періоду до 2-3 місяців можливе одночасно наявність цих двох препаратів у крові та, як наслідок, одночасний прояв їх імунних ефектів. У зв'язку з цим слід з обережністю переводити пацієнтів з терапії наталізумабом на терапію препаратом Обаджіо® .

З огляду на період напіввиведення фінголімоду, після відміни фінголімоду потрібний 6-тижневий період без лікування для його виведення з кровообігу та 1-2-місячний період для того, щоб рівень лімфоцитів повернувся до норми. Початок лікування препаратом Обаджіо протягом  цього періоду години призведе до одночасної наявності терифлуноміду та фінголімоду в крові. Це може зумовити адитивний вплив на імунну систему, у зв'язку з чим рекомендується дотримуватися обережності.

У пацієнтів з РС після багаторазового застосування терифлуноміду у дозі 14 мг медіана термінального періоду напіввиведення (t 1/2z ) становила приблизно 19 днів. Якщо прийнято рішення про припинення терапії препаратом Обаджіо ® , початок лікування іншим засобом протягом інтервалу тривалістю 5 періодів напіввиведення (що становить приблизно 3,5 місяців, хоча у деяких пацієнтів може бути довшим) призведе до одночасного знаходження терифлуноміду і цього засобу в крові. Це може обумовити адитивний вплив на імунну систему, у зв'язку з чим рекомендується дотримуватися обережності.

Діти

панкреатит. У клінічному дослідженні за участю пацієнтів дитячого віку спостерігалися випадки панкреатиту, у деяких випадках гострого (див. розділ «Побічні реакції»). Клінічні симптоми включали біль у животі, тошноту та/або блювання. Ці пацієнти мали підвищені рівні амілази та ліпази у сироватці крові. Час настання таких проявів коливався від кількох місяців до трьох років. Пацієнтів слід проінформувати про характерні симптоми панкреатиту. При підозрі на панкреатит слід виміряти рівень ферментів підшлункової залози та інші відповідні лабораторні показники. У разі підтвердження панкреатиту прийом терифлуноміду слід припинити та розпочати процедуру прискореного виведення препарату (див. розділ «Фармакокінетика»).

лактоза.  Оскільки таблетки Обаджіо® містять  лактозу, пацієнам з такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, лактазна недостатність саамів або мальабсорбція глюкози-галактози, не повинні приймати цей препарат.

Натрій.  Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію на одну таблетку, тобто практично не містить натрію.

Вплив на результати визначення рівнів іонізованого кальцію

При визначенні рівнів іонізованого кальцію на тлі лікування лефлуномідом та/або терифлуномідом (активний метаболіт лефлуноміду) можуть бути отримані хибно низькі значення, залежно від типу використаного аналізатора для визначення іонізованого кальцію (наприклад, при застосуванні аналізатора газів крові). У зв'язку з цим у пацієнтів, які отримують лефлуномід або терифлуномід, слід зважувати достовірність здобутих знижених рівнів іонізованого кальцію. У разі сумнівних результатів визначення рекомендується визначати концентрацію кальцію у сироватці крові з поправкою на загальний рівень альбуміну.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування чоловікам. Ризик ембріофетальної токсичності внаслідок прийому терифлуноміду батьком дитини вважається низьким (див. розділ «Фармакологічні властивості»)

Вагітність. Терифлуномід протипоказань в період вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

У разі застосування в період вагітності терифлуномід може призвести до серйозних вроджених пороків розвитку.

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом та після його закінчення, поки концентрація терифлуноміду у плазмі крові становитиме більше 0,02 мг/л. Під час цього періоду жінки мають обговорювати зі своїм лікарем будь-які плани щодо припинення використання контрацепції або зміни методу контрацепції. Дівчат та/або батьків/опікунів дівчат слід проінформувати про необхідність зв'язатися з лікарем, щойно у дівчини, яка проходить курс лікування препаратом Обаджіо ® , настає менструація. Новим пацієнткам, здатним завагітніти, слід проводити консультації з питань контрацепції та потенційного ризику для плоду. Слід розглянути можливість направлення до гінеколога.

Пацієнтку необхідно проінформувати, що в разі затримки початку менструацій або при підозрі на вагітність вона має припинити прийом препарату Обаджіо та  негайно звернутися до лікаря для проведення тесту на вагітність, а в разі позитивного результату цього тесту лікар і пацієнтка повинні обговорити ризики для вагітності. Існує ймовірність того, що швидке зниження рівня терифлуноміду в крові шляхом застосування процедури прискореного виведення, описаної нижче, при перших ознаках затримки менструації може зменшити ризик для плоду.

Жінкам, які отримують лікування терифлуномідом та бажають завагітніти, необхідно відмінити препарат, і при цьому рекомендовано застосовувати процедуру прискореного виведення з метою більш швидкого досягнення концентрацій нижче 0,02 мг/л (див. нижче).

Якщо процедуру прискореного виведення не застосовувати, можна очікувати, що рівні терифлуноміду у плазмі крові будуть залишатися вище 0,02 мг/л протягом середнього 8 місяців, проте деяким пацієнтам може знадобитися до 2 років для досягнення рівня плазмової концентрації нижче 0,02 мг / л. У зв'язку з цим необхідно визначити концентрацію терифлуноміду у плазмі крові, перш ніж жінка розпочне спроби завагітніти. Після того, як буде визначено концентрацію терифлуноміду у плазмі крові нижче 0,02 мг/л, його плазмову концентрацію потрібно буде визначити повторно через інтервал години тривалістю не менше ніж 14 днів.

Якщо результати обох досліджень плазмових концентрацій нижче 0,02 мг/л, жодного ризику для плоду не очікується.

Для отримання додаткової інформації щодо тестування зразка крові для визначення цього показника слід звертатися до власника реєстраційного посвідчення або до його місцевих представників (див. розділ «Виробник»).

Процедура прискореного виведення

Після припинення лікування терифлуномідом:

• назначати холестирамін 8 г тричі на день протягом періоду тривалістю 11 днів або застосовувати холестирамін 4 г тричі на день, якщо холестирамін 8 г тричі на день погано переноситися пацієнтом;
• як альтернативу назначати по 50 г порошку активованого вугілля кожні 12 годин протягом періоду тривалістю 11 днів.

Однак після будь-якої з процедур прискореного виведення необхідно також виконати підтвердження шляхом проведення двох окремих тестів з інтервалом щонайменше 14 днів та витримати період очікування тривалістю півтора місяця між першим отриманням результату визначення плазмової концентрації нижче 0,02 мг/л та заплідненням.

І холестирамін, і порошок активованого вугілля можуть впливати на абсорбцію естрогенів та прогестагенів таким чином, що при застосуванні пероральних контрацептивів може не гарантуватись надійна контрацепція під час процедури прискореного виведення за допомогою холестираміну або порошку активованого вугілля. Рекомендовано застосування альтернативних методів контрацепції.

Годування груддю. У дослідженнях

*Все результаты индивидуальны и зависят от Вашего состояния здоровья